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Efectos cardiovasculares y renales del tratamiento crónico con verapamil y trandolapril en ratas nefrectomizadas 5/6

Efectos cardiovasculares y renales deltratamiento crónico con verapamil ytrandolapril en ratas nefrectomizadas 5/6 O. Flores, F. Hidalgo, B. Gallego y J. M. López-Novoa
Instituto Reina Sofía de Investigaciones Nefrológicas. Departamento de Fisiología y Farmacología. Universidad de Salamanca.
INTRODUCCION
masiado bien definido, pero se cree que son hiper-tensión intraglomerular e hipertrofia los dos La asociación entre hipertensión arterial sistémica factores que actuarían de forma aislada o sinérgica, y deterioro renal es un hecho bastante claro según los casos, en el desencadenamiento de la pa- deterioro renal se produce fundamentalmente a nivel tología renal. Ambos factores van a provocar un au- glomerular, se denomina glomerulosclerosis (GSC) y mento de tensión en la pared capilar glomerular que se caracteriza por una sustitución total o parcial del será el desencadenante final de la GSC, a través de ovillo capilar glomerular por material fibroso, de ma- una activación de la proliferación celular y de la pro- nera que se reduce o anula totalmente la filtración seguir que la terapia antihipertensiva evitara ambos Generalmente se acepta que el tratamiento an- fenómenos, es decir, tanto la hipertensión glomerular tihipertensivo protege al riñón de la lesión vascular como la hipertrofia, y conseguir así frenar más efi- provocada por el aumento sostenido de la presión cazmente el deterioro renal. En este sentido, los que arterial; sin embargo, recientes estudios demuestran mayor interés han suscitado son los inhibidores de la que esta protección del riñón puede no ser sufi- enzima de conversión de angiotensina I y los antago- ciente y se ha descrito deterioro progresivo de la función renal durante el tratamiento antihipertensi- Los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina I (IECA) revierten los efectos renales ventajas en el uso de un IECA con respecto a la mediados por Ang II y potencian los de las cininas, combinación de hidralazina, hidroclorotiazida y re- provocan una vasorrelajación de la arteriola efe- serpina. Ambos tratamientos fueron eficaces a la rente disminuyendo de la presión intraglomerular.
hora de reducir la presión arterial sistémica; sin Al aumentar el flujo plasmático renal, el filtrado embargo, sólo el IECA previno la proteinuria y la glomerular no se modifica o disminuye ligeramen- GSC. Por este motivo se están estudiando los efec- te. Está demostrado que disminuyen la proteinuria tos renales de diferentes tratamientos hipotensivos y enlentecen la progresión hacia la insuficiencia de forma que se frene la progresión hacia insu- En el caso de los antagonistas de calcio (ACa) no Existen muchos estudios sobre cuáles son los de- está bien definido su efecto hemodinámico renal, sencadenantes de la esclerosis glomerular en diferen- existiendo gran controversia acerca de si modifican tes patologías como hipertensión arterial, diabetes, la presión intraglomerular; es más probable que su reducción del número de nefronas. No está aún de- efecto renoprotector se debe a otras acciones quetienen que ver con el descenso del calcio intracelu-lar, como son la disminución de la hipertrofia glome- Correspondencia: J. M. López Novoa.
rular, el tráfico mesangial de macromoléculas, des- Departamento de Fisiología y Farmacología.
censo de la actividad metabólica y producción de radicales libres, modulación de factores de coagula- El objetivo de este estudio es evaluar el efecto a VERAPAMIL + TRANDOLAPRIL, HIPERTENSION Y GLOMERULOSCLEROSIS largo plazo de la combinación de un ACa (verapa- dos días consecutivos se recogen muestras de orina y mil) y un IECA (trandolapril) en la progresión de la sangre. En ambas muestras se determina la creatinina enfermedad renal en el modelo experimental de 5/6 de RMR. Este modelo se caracteriza por altos niveles terminar la filtración glomerular y también la canti- de presión arterial sistémica, hiperfiltración, hiperten- dad de proteína total en orina mediante el método de sión intraglomerular, hipertrofia, elevada proteinuria y una evolución progresiva y relativamente rápida Grupos experimentales
1. Grupo de ratas con 5/6 de reducción de la ma- sa renal sin ningún tratamiento seguidas durante seis Animales, dieta y condiciones ambientales
2. Grupo verapamil 20 mg/kg/día: ratas con 5/6 de El estudio se lleva a cabo con ratas Wistar, hem- reducción de la masa renal tratadas con verapamil bras, de aproximadamente 250 g de peso, que se ali- mentaron con una dieta con un contenido proteico 3. Grupo trandolapril 0,7 mg/kg/día: ratas con 5/6 estándar y tuvieron libre acceso a comida y agua.
de reducción de la masa renal tratadas con trandola-pril 0,7 mg/kg/día durante seis meses.
4. Grupo verapamil-trandolapril: ratas con 5/6 de Procedimiento quirúrgico
reducción de la masa renal tratadas con verapamil20 mg/kg/día y trandolapril 0,7 mg/kg/día duranteseis meses.
Se realiza una laparotomía media bajo anestesia con éter etílico, se ligan 2 ó 3 de las ramas de la arte-ria renal izquierda y se extrae el riñón contralateral RESULTADOS
de forma que únicamente quede aproximadamente1/6 de la masa renal funcionante. La supervivencia a Todos los animales a lo largo de los seis meses au- los tres días de la operación es de aproximadamente mentan de peso de forma significativa, sin existir di- de los animales, una vez eliminados los que murie- Tratamiento
ron durante la primera semana después de la reduc-ción de masa renal. El grupo de ratas no tratadas pre- Después de una semana de la reducción de la senta una elevada mortalidad, sobre todo durante los masa renal comienza el tratamiento de los anima- tres primeros meses de seguimiento. El tratamiento les, el cual se administra en el agua de bebida, el de los animales con verapamil retrasa la muerte, pero IECA (Trandolapril, Knoll, Ludwigshafen, Alemania)a la dosis de 0,7 mg/kg/día, el ACa (Verapamil,Knoll, Ludwigshafen, Alemania) a la dosis de 20mg/Kg/día y la combinación de ambos a las mismasdosis que en los tratamientos de cada uno por sepa-rado.
La duración del tratamiento es de seis meses.
Desde el primer mes, y a lo largo de todo el trata- miento, se determina mensualmente la presión arte-rial en la cola del animal por un método no invasivomanteniendo al animal inmóvil, pero despierto, me-diante un esfigmomanómetro digital por el que tam-bién se detecta la frecuencia cardíaca. Se realizan es- Fig. 1.- Evolución del peso corporal (g) de los grupos control (C), verapamil (V), trandolapril (T) y la combinación verapamil + los animales se acostumbran a su nuevo entorno y trandolapril (VT) vs tiempo de tratamiento (6 meses).
rededor de 160 mmHg se mantienen a lo largo de to-do el estudio, siendo significativamente diferentes delos del grupo no tratado. Cuando los animales se tra-tan con trandolapril o con la combinación de éstecon verapamil presentan un descenso considerablede la PAM, que empieza en el primer mes y se man-tiene durante todo el tratamiento, no existiendo dife-rencias significativas entre estos dos grupos en esteparámetro.
sentan mayor FC que los dos grupos tratados con elantagonista del calcio, aunque el grupo tratado conla combinación sugre a partir del tercer mes un au-mento en la FC y alcanza los valores de los dos gru- Fig. 2.—Porcentaje de animales que sobreviven en los grupos control (C), verapamil (V), trandolapril (T) y verapamil +trandolapril (VT) a lo largo de los seis meses de tratamiento.
al final se alcanzan los valores del grupo no tratado.
El trandolapril reduce considerablemente la mortali-dad, de forma que al final del estudio ha sobrevividoel 87 % de los animales. Puede observarse cómo eltratamiento con la combinación del IECA y el ACahace que el porcentaje de supervivencia sea del100 %. En los resultados que se presentan a partir deahora sólo se han incluido los animales que llegaronal final del estudio (seis meses de tratamiento): 11 enel grupo control, 9 en el grupo verapamil, 9 en elgrupo trandolapril y 12 en el grupo verapamil + tran-dolapril.
en el grupo de ratas no tratadas son de alrededor de Fig. 4.—Frecuencia cardíaca (en pulsos por minuto) de los grupos 160 mmHg en el primer mes y aumentan paulatina- control (C), verapamil (V), trandolapril (T) y verapamil +trandolapril (VT) a lo largo de los seis meses de tratamiento.
mente a lo largo de los seis meses. En el grupo deanimales tratados con verapamil, estos valores de al- nario (FU). Los animales no tratados son los que ma-yor diuresis presentan. El resto de los grupos se man-tienen en valores más bajos durante todo elseguimiento.
Todos los animales muestran un aclaramiento de creatinina similar y éste se mantiene a lo largo de los urinaria diaria de proteínas (EUP). En el grupo notratado se observa un aumento sostenido de laEUP, de tal forma que en el sexto mes excreta en laorina diariamente una media de 237,6 ± 49,1 mgde proteína. En el grupo tratado con verapamil seobserva que existe un retraso en la progresión de laproteinuria, sobre todo los tres primeros meses detratamiento, para luego aumentar bruscamente y Fig. 3.—Presión arterial media (mmHg) de los grupos control (C),verapamil (V), trandolapril (T) y combinación (VT) vs tiempo llegar a valores similares a los de los animales sin tratar. Muy diferente es el perfil que muestran los VERAPAMIL + TRANDOLAPRIL, HIPERTENSION Y GLOMERULOSCLEROSIS Fig. 5.—Evolución del flujo urinario (mL/min) de los grupos Fig. 7.—Excreción urinaria de proteínas (mg/día) de los grupos control (C), verapamil (V), trandolapril (T) y verapamil + control (C), verapamil (V), trandolapril (T) y combinación trandolapril (VT) vs tiempo de tratamiento (6 meses).
verapamil + trandolapril (VT) vs tiempo (meses) de tratamiento.
DISCUSION
El modelo de 5/6 de reducción de la masa renal presenta el inconveniente de la baja supervivencia delos animales al ser un procedimiento muy agresivo.
Además del aumento en la PAM por retención hidro-salina, como consecuencia de la reducción de la ma-sa renal se van a producir unos mecanismos de adap-tación para mantener la homeostasis, tales comohipertrofia e hiperfunción en las nefronas remanentes.
Estos mismos mecanismos de adaptación son los quevan a causar la GSC. El grupo de animales no trata-dos y alguno de los grupos tratados presentan unaelevada mortalidad. Entre las causas de muerte estánla elevada presión arterial, los accidentes cerebro- Fig. 6.—Evolución, a lo largo de seis meses de tratamiento de la vasculares, y sobre todo, el deterioro renal. Vemos tasa de filtración glomerular como aclaramiento de creatinina cómo el trandolapril reduce considerablemente este (mL/min) en los grupos control (C), verapamil (V), trandolapril (T) parámetro, hasta el punto de que en el caso de los restantes grupos, de manera que los dos grupos tra-tados con el IECA, ya sea solo o en combinacióncon verapamil, presentan una proteinuria muchomenor, no sobrepasando los 60 mg/día en el grupotrandolapril y los 25 mg/día en el de la combina-ción del IECA más el ACa. Es importante destacarque la proteinuria fue menor en el grupo tratadocon los dos agentes terapéuticos y que presentó di-ferencias significativas con respecto al grupo trata-do con el trandolapril solamente.
ca. Puede observarse cómo disminuye ligeramenteen el grupo tratado con verapamil, aunque la dife-rencia no es significativa, mientras que sí lo es enlos grupos tratados con trandolapril o con la com- Fig. 8.—Grado de hipertrofia cardíaca (%) de los distintos grupos al final del tratamiento. * p < 0,01 vs control y vs verapamil.
tratados con la combinación de los dos agentes tera- Podemos, por tanto, afirmar que, en este caso, la re- peúticos presentan una supervivencia del 100 %.
ducción de la hipertrofia cardíaca está en función del En el presente estudio, la reducción de 5/6 de la descenso de la presión arterial sistémica.
masa renal provoca hipertensión sistémica y pro- En nuestro estudio queda demostrado que el uso de teinuria. Tanto la combinación trandolapril + vera- la combinación del ACa y el IECA presenta ventajas pamil como el IECA solo consiguen reducir la con respecto al tratamiento por separado. La adición del verapamil, sin modificar los niveles de PAM, con- sigue aumentar la eficacia del tratamiento a la hora de que demuestran cómo, en algunos casos, a pesar evitar el progreso hacia el deterioro renal, lo cual se de conseguirse un descenso de la presión arterial, refleja en una menor excreción urinaria de proteínas en el grupo tratado con la combinación del IECA y el dios en los cuales se ha demostrado la eficacia del ACa con respecto al resto de los grupos, así como una tratamiento con IECA en hipertensión por reduc- mayor supervivencia, que llega a ser del 100 % al ca- bo de los seis meses. Esto puede ser debido a que la terapia conjunta tiene efectos beneficiosos tanto redu- ciendo la presión intraglomerular por la vasodilatación zan por hipertensión intraglomerular e hipertrofia eferente debida al IECA, y por otra parte, el ACa va a bloquear el efecto de la hipertrofia de la pared del va- En nuestro estudio, el tratamiento con verapamil so glomerular, con lo cual se frenan los dos factores no ha evitado la proteinuria y el daño renal, coinci- implicados del aumento sostenido de la tensión en la pared del vaso, fenómeno responsable de la GSC.
debido a que la dosis utilizada no es la suficiente pa-ra reducir la PAM. Se ha demostrado que los ACa in- Bibliografía
hiben el proceso de autorregulación habría un traslado de la hipertensión sistémica al glo- 1. Herrera-Acosta J: The role of systemic and glomerular hyper- mérulo y un agravamiento del daño. Hay gran con- tension in progressive glomerular injury. Kidney Int 45 (suppl.
troversia en el uso de los antagonistas del calcio, so- 2. Anderson S, Renke HG y Brenner BM: Therapeutic advantaje bre todo a la hora de decidir cuál es su efecto sobre of converting enzime inhibitors in arresting progressive renal la hemodinámica renal. Así, se encuentran estudios disease associated with systemic hypertension in the rat. J Clin en los cuales afectarían preferentemente la arteriola aferente, aumentando la presión intraglomerular 3. Tapia E, Gabbai FB, Calleja C, Franco M, Cermeño JL, otros en los que no se encuentran afectadas las resis- Bobadilla NA, Pérez JM, Alvarado JA y Herrera-Acosta J:Determinants of renal damage in rats with systemic hyperten- tencias arteriolares renales ni la presión intraglome- sion and partial renal ablation. Kidney Int 38:642-648, 1990.
4. Dworkin LD y Feiner HD: Glomerular injury in uninephrec- ferentemente eferente provocarían un descenso en la tomyced spontaneously hypertensive rats. A consequence of glomerular capillary hypertension. J Clin Invest 77:797-809,1986.
claro su papel en la reducción de la hipertrofia com- 5. Fogo A e Ichikawa I: Evidence for the central role of glomeru- pensatoria que sucede en este tipo de patologías. En lar growth in the development of sclerosis. Semin Nephol este sentido, Dworkin y cols. (1993) compararon los efectos a dosis equihipotensivas del enalapril (IECA) 6. Yoshida Y, Fogo A e Ichikawa I: Glomerular hemodynamic y de la nifedipina (antagonista de calcio) en el mode- changes versus hypertrophy in experimental glomerular scle-rosis. Kidney Int 35:654-660, 1989.
lo de 5/6 de ablación renal. Observaron que ambos 7. Kramer HJ, Meyer-Lerhnert H y Mohaupt M: Role of calcium tratamientos conseguían evitar el deterioro renal en in the progression of the renal disease. Experimental evidence.
el caso del IECA por descenso de la presión intraglo- Kidney Int 41 (suppl 36):S2-S7, 1992.
merular y en el caso del ACa por evitar la hipertrofia 8. Dworkin LD, Beinstein JA, Parker M, Tolbert E y Feiner DH: Calcium antagonists and converting enzime inhibitors reduce compensatoria demostrado en el estudio histológico.
renal injury by different mechanism. Kidney Int 43:808-814, Estos autores concluyen que ambos fenómenos, hi- pertensión glomerular e hipertrofia, tienen la misma 9. Shimamura T y Morrison AB: A progressive glomerulosclerosis relevancia en el desarrollo de la GSC.
occurring in partial five-sixths nephretomyced rats. Am J De la misma forma, también se observa efecto pro- 10. López-Farré A, Gómez-Garre DN, Bernabeu F y López-Novoa tector cardíaco en los grupos tratados tanto con tran- JM: A role for endothelin in the maintenance of postischemic dolapril como con la combinación de éste con vera- acute renal failure. J Physiol 444:513-522, 1991.
pamil. El grupo tratado con verapamil no muestra 11. Bosnes RW y Tausski HA: The colorimetric determination of diferencias claras, pero tampoco consigue una reduc- creatinine of the Jaffé reaction. J Biol Chem 158:581, 1945.
12. Bradford MM: A rapid and sensitive method for the cuantita- ción de presión arterial comparable a los otros dos tion of microgram quatities of protein utilizing the principle of grupos en los que sí es similar esa disminución.
protein-dye-binding. Analitical Biochem 72:248-254, 1976.
VERAPAMIL + TRANDOLAPRIL, HIPERTENSION Y GLOMERULOSCLEROSIS 13. Brunner FP, Thiel G, Hermle M, Bock HA y Mihatsch MJ: 18. Ogawa N: Effects of nicardipine on the relationships of renal Long-term enalapril and verapamil in rats with reduced renal blood flow and of renal vascular resistance to perfusion pres- sure in dog kidney. J Pharm Pharmacol 42:138-140, 1990.
14. Dworkin LD, Grosser M, Feiner HD, Ullian M y Parker M: 19. Loutzenhiser R y Epstein M: The renal hemodynamic effects of Renal vascular effects of antihypertensive therapy in unine- calcium antagonists. En Calcium Antagonists and the Kidney, phrectomiced SHR. Kidney Int 35:790-798, 1989.
Epstein M, Loutzenhiser R (eds.). Philadephia, Hanley & 15. Tolins JP y Raij L: Comparison of converting enzime inhibitor and calcium chanels blocker in hypertensive glomerular in- 20. Pelayo JC, Harris DCH, Shanley PF, Miller GH y Schirer RW: jury. Hypertension 16:452-461, 1990.
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Source: http://revistanefrologia.com/revistas/P7-E132/P7-E132-S140-A1711.pdf

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