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Flumed synopsis

Numéro EudraCT
2011-004552-19
FLUMED
Titre complet de la
Validation de l’effet antiviral du midodrine identifié par l’analyse de la signature
recherche
transcriptomique de l’infection par les virus influenza A
Promoteur
Hospices Civils de Lyon, 3 Quai des Célestins, 69229 Lyon cedex 2 Professeur Bruno Lina Laboratoire de virologie - Institut de microbiologie Investigateur
coordonnateur
59 boulevard Pinel - 69 677 Bron Cedex Tél.: 04 72 12 96 17/ 57 – Fax : 04 72 12 95 00 Docteur Manuel Rosa-Calatrava Laboratoire de virologie - Institut de microbiologie Responsable
scientifique
59 boulevard Pinel - 69 677 Bron Cedex Tél.: 04 72 12 96 17/ 57 – Fax : 04 72 12 95 00 Dans le cadre d’un travail col aboratif avec l’équipe du Dr. Jean-Jacques Diaz (UMR5534, CGMC, Lyon) et la plateforme TAGC (ERM206, Marseil e) dirigée par le Dr. Catherine Nguyen, nous avons déterminé une signature transcriptomique « in vitro » de cel ules épithéliales pulmonaires humaines, spécifique et commune à l'infection par différents virus influenza de type A humains (H1N1 A/New Caledonia/20/99 et H3N2 A/Moscow/10/99) et aviaires (H5N1 A/Vietnam/1194/2004, H5N2 A/Finch/England/2051/94 et H7N7 A/Chicken/Belgium/2003). Nous avons fait l'hypothèse que ces variations d'expression génique reflétaient un état cel ulaire globalement favorable ("adapté") à une réplication optimale de ces virus. Sur cette base, nous avons postulé que l'inhibition et/ou l'inversion de cette signature transcriptomique, pouvait constituer un état cel ulaire globalement défavorable au cycle réplicatif viral. Par des méthodes d’analyses adaptées, nous avons ainsi sélectionné dans les bases de données publiques, des molécules ayant une autorisation de mise sur le marché, qui Justification de la
pouvaient induire après traitement de cel ules ex vivo, une signature inverse à cel e spécifique pertinence de la
de l'infection par les virus influenza. La présence parmi ces molécules, de la ribavirine, connue recherche
pour son activité antivirale (Copegus® et Rebetol ®, Gilbert BE, McLeay MT., MegaRibavirin
aerosol for the treatment of influenza A virus infections in mice. Antiviral Res. 2008
Jun;78(3):223-9), a ainsi constitué une première validation de notre stratégie de criblage. En
revanche, les autres molécules sélectionnées présentaient des indications thérapeutiques
autres que anti-virales. Nous les avons évaluées dans plusieurs tests cel ulaires d'infection
virale et certaines ont été caractérisées pour leur propriété antivirale, non seulement sur
l'ensemble des virus influenza de référence (H1N1, H3N2, H5N2, H7N7 et H5N1), mais
également sur le virus pandémique (A(H1N1)v) testé à posteriori. Ces résultats ont permis de
valider notre stratégie de criblage et de caractérisation de molécules antivirales anti-influenza
à large spectre.
Nous proposons dans cet essai clinique FluMeD de valider chez les patients, l’activité
antivirale du meil eur médicament candidat que nous avons identifié, le Midodrine, en termes
de cinétique d’élimination de la charge virale.
Objectif principal : tester l’efficacité du midodrine à dose usuel e recommandée versus
groupe contrôle sans traitement d’une infection à virus influenza A chez l’adulte, en terme de
cinétique virale.
Objectifs secondaires :
- Evaluer les pourcentages de patients ayant une charge virale normalisée inférieure au seuil
de 3 en RT-qPCR, à 48H et à 72 h dans les deux groupes, ainsi qu’au 7ème jour après le début
du traitement. Ce dernier prélèvement permettra de s’assurer de l’absence de tout rebond de
réplication virale.
Objectif principal et
- Décrire l’efficacité antivirale du midodrine dans le traitement d’une infection à virus influenza objectifs secondaires
définie par le délai d’obtention d’une négativation prolongée de l’ARN viral (négativation de la
RT-qPCR) ou en culture dans tous les prélèvements (négativation de la RT-qPCR).
- Décrire la tolérance du midodrine.
- Evaluer la fréquence de la réponse clinique au midodrine, la réponse clinique étant définie
comme la disparition complète ou l’atténuation des principaux symptômes de l’infection à virus
influenza.
- Evaluer la dynamique de réplication virale dans les voies respiratoires avec le midodrine.
- Analyser la fréquence de l’émergence de virus présentant des mutations de résistances aux
antiviraux dans chaque bras pendant et après traitement.
Le médicament candidat à l’étude est le Gutron®, dont le principe actif est le chlorhydrate
de midodrine
, utilisé à la dose usuel e recommandée (7,5mg/J). Aucun traitement ne sera
Traitements étudiés
administré dans le groupe contrôle. La durée de traitement sera de 5 jours. Evaluation des
Il n’y a pas d’avantage personnel attendu pour les participants. Cependant, une réduction de bénéfices attendus pour l’incidence et de la durée des symptômes de l’infection grippale peut être attendue.
les participants
Les risques attendus sont ceux liés à l’administration du midodrine : - une sensation de froid et un fourmil ement fréquemment observés, - plus rarement, mictions impérieuses, exanthèmes, nausées, douleurs épigastriques, tachycardie, palpitations, céphalées, vertige, horripilation. A posologie élevée : Evaluation des risques
attendus pour les
- Une bradycardie et des troubles de la conduction ont été décrits lors de l'association du participants
Les risques liés aux prélèvements par lavage nasal et par écouvil onnage nasal réalisés au cours de l’étude sont négligeables voire nuls. Un léger inconfort peut être ressenti par le patient suite à la position particulière à adopter durant le prélèvement. 161 patients adultes (18-64 ans), sans pathologie chronique connue, présentant un syndrome grippal évoluant depuis moins de 42h, avec un diagnostic de grippe de type A confirmé et Effectifs et
n’ayant pas reçu de vaccination antigrippale durant l’année de l’étude pourront être inclus caractéristiques des
participants
A l’issue de la première saison grippale (au minimum, après inclusion de 45 à 60 sujets), un calcul de puissance sera effectué et permettra de décider de la poursuite ou non du projet jusqu’à son terme. Justification éventuelle
de l’inclusion de
personnes
particulièrement
protégées
Modalités de

Le recrutement sera réalisé par des médecins généralistes, qui bénéficieront de l’aide du recrutement des
réseau des Groupes Régionaux d’Observation de la Grippe (GROG). La zone géographique personnes
dans laquel e ce recrutement se déroulera est le Grand Lyon.
Type d’essai : Il s’agit d’une étude nationale multicentrique, randomisée, en ouvert selon le
schéma thérapeutique suivant :
- bras 1 : midodrine dose usuel e recommandée (7,5 mg/J) - bras 2 : aucun traitement Critère d’évaluation principal : évolution de la cinétique virale selon les bras de traitement,
soit la pente de la charge virale sur les 7 jours suivant le début du traitement. Les charges
virales sont mesurées à 0, 2, 3, 5 et 7 jours après le début du traitement. Les données de
charge virale seront directement transmises, sous format Excel protégé et anonymisé, du
laboratoire de virologie au service de biostatistique des HCL pour analyse.
Critères secondaires :
- Pourcentage de patients avec charge virale normalisée inférieure au seuil de positivité de 3
en RT-qPCR, 48H, 72 H, 5 jours et 7 jours après le début du traitement.
- Importance et durée des symptômes de l’infection grippale.
- Dynamique de la charge virale (fréquence, durée, et niveau de réplication virale) dans les
prélèvements nasaux
Méthodologie retenue :
- Résistance virale et réduction de sensibilité des souches col ectées critères de jugement,
- Incidence des effets indésirables : les évènements indésirables seront recherchés à chaque plan d’étude, type
visite et feront l’objet d’un recueil tout au long de l’étude. d’analyse, nombre de
Aspects statistiques :
sujets nécessaires,
Analyse principale : Un modèle de régression linéaire à effets mixtes sera mis en œuvre pour analyses intermédiaires, quantifier l’effet du traitement sur l’évolution individuel e de la charge virale. Ce modèle permet
règles d’arrêt.
de prendre en compte la corrélation entre les observations successives d’un même patient. Analyses secondaires : On estimera pour chaque groupe le pourcentage, avec son interval e de confiance à 95%, de sujets : - ayant un portage viral nasal négatif en RT-qPCR à 48h et à 72h ainsi que 7 jours après le début du traitement. - ayant atteint une culture virale négative à 48h à 72h Le pourcentage de sujets dont les prélèvements seront négatifs de façon prolongée sera estimé dans chaque groupe. Le pourcentage obtenu dans le bras traité sera comparé au pourcentage du groupe placebo par un test de chi² ou un test exact de Fischer selon les effectifs attendus. Un modèle de régression linéaire généralisé à effets mixtes sera mis en œuvre pour quantifier l’effet du traitement sur l’évolution individuel e du niveau de réplication virale. Nombre de sujets nécessaires : Le calcul à partir des données disponibles et avec 10% de perdus de vue conduit à 161 (+/- 48h)
Médecin Investigateur
Déroulement de l’étude
pour RT-qPCR et culture Prise des traitements de l’étude par Il sera donc réalisé 6 prélèvements au niveau nasal pour chaque patient: - 1 test de diagnostic rapide (TDR) par le Médecin Investigateur lors de la première visite - 4 prélèvements par lavage nasal effectués par l’infirmière (V1bis H0+2H, V2 48H, V3 72 H et V4 120H), à domicile pour RT-qPCR et mise en culture, - 1 prélèvement par écouvil onnage nasal (Virocult), effectué par le Médecin Investigateur lors de la dernière visite (V5 H168) pour RT-qPCR et mise en culture. Mise en place d’un comité
Un comité de surveil ance, composé d’un pharmacologue, d’un médecin spécialiste de la de surveillance
grippe et d’un virologue, sera mis en place au cours de cette étude. Justification de la durée
Etant donnée la durée de participation de chaque patient (7 jours) à l’étude et la demi-vie d’interdiction de
courte du médicament administré, la durée d’interdiction de participation à une autre participation à une autre
recherche.
Modalités et montant de
l'indemnisation des

Il est prévu une indemnisation de 150 euros / patient (25 euros par visite, au prorata des personnes se prêtant à la
recherche
Le recrutement se fera pendant les saisons grippales 2011-2012 et 2012-2013. Les inclusions débuteront suite à l’alerte, donnée par le GROG, du franchissement du seuil d’épidémie (décembre ou courant janvier) et se poursuivront pendant toute la durée de Calendrier prévisionnel
l’épidémie. Durée de suivi par patient : 7 jours Analyse finale de l’étude : Février 2013 Publication : Septembre 2013

Source: http://www.openrome.org/documents/epi/FluMed_Synopsis.pdf

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