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Riassunto delle caratteristiche del prodotto
eventi avversi di fratture ossee riportati da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne. Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all’1,7% di donne trattate con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento del- l’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%). L’incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno nelle 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Actos 30 mg compresse. 2. COMPOSIZIONE QUA-
donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con LITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone come cloridrato.
un farmaco di confronto. Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di Per l’elenco degli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Compressa. Le compres-
dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti-anno. Nello studio se sono di colore da bianco a biancastro, tonde, piatte e con impresso '30' su un lato e “ACTOS” sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 sull’altro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Pioglitazone è indica-
pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a frat- to nel trattamento del diabete mellito di tipo 2: in monoterapia - in pazienti (in particolare
ture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trat- pazienti sovrappeso) non adeguatamente controllati dalla dieta e dall’esercizio fisico per i quali il tate con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture trattamento con metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza. In dupli-
negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto ce terapia orale in combinazione con - metformina, in pazienti (in particolare pazienti sovrap-
(2,1%). Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine peso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia nelle donne trattate con pioglitazone. Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il con metformina - una sulfonilurea, solo in pazienti che mostrano intolleranza a metformina o per trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripre- i quali metformina è controindicata, con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima sa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono dose tollerata di monoterapia con una sulfonilurea. In triplice terapia orale in combinazione
essere consapevoli del rischio di gravidanza e se la paziente desidera intraprendere una gravi- con - metformina e una sulfonilurea, in pazienti (in particolare pazienti sovrappeso) con insuffi- danza o se interviene una gravidanza il trattamento deve essere interrotto (vedi paragrafo 4.6).
ciente controllo glicemico nonostante la duplice terapia orale Pioglitazone è anche indicato in Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibito- combinazione con insulina nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che non raggiungono un suf- ri (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve ficiente controllo glicemico con insulina, per i quali l’uso di metformina è inappropriato a causa essere monitorato attentamente. Si devono considerare l’aggiustamento della dose di pioglita- di controindicazioni o intolleranza (vedere paragrafo 4.4). 4.2 Posologia e modo di sommini-
zone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere strazione Le compresse di pioglitazone vanno assunte oralmente una volta al giorno indipen-
paragrafo 4.5). Le compresse di Actos contengono lattosio monoidrato e quindi non devono esse- dentemente dall’assunzione di cibo. Pioglitazone può essere somministrato ad una dose iniziale re somministrate a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata gradualmente fino a 45 mg Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed
una volta al giorno. In combinazione con insulina, la dose in uso di insulina può essere mantenu- altre forme di interazione Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun
ta all’inizio del trattamento con pioglitazone. Se i pazienti riferiscono ipoglicemia, la dose di insu- effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fen- lina deve essere ridotta. Anziani: Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei
procumone e metformina. La cosomministrazione di pioglitazone con sulfoniluree non sembra pazienti anziani (vedi paragrafo 5.2) Pazienti con insufficienza renale: Non è necessario
influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non della creatinina > 4 ml/min) (vedi paragrafo 5.2) Non sono disponibili informazioni su pazienti in hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese inte- dialisi, pertanto in tali pazienti pioglitazone non deve essere usato. Pazienti con insufficienza
razioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali, ciclosporina, calcio epatica: Pioglitazone non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedi paragra-
antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi. La co-somministrazione di pioglitazone con gem- fo 4.4). Bambini e adolescenti: Non ci sono dati disponibili sull’uso di pioglitazone in pazienti
fibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC di pio- al di sotto dei 18 anni di età e pertanto non è raccomandato il suo uso in questo gruppo di età.
glitazone. Poiché è possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati, può essere neces- 4.3 Controindicazioni Pioglitazone è controindicato in pazienti con: - ipersensibilità al principio
sario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil è somministrato in concomitanza. Si attivo o ad uno qualsiasi degli eccipientiinsufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). La co- (NYHA stadi da I a IV) - insufficienza epatica - chetoacidosi diabetica 4.4 Avvertenze speciali
somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha com- e precauzioni di impiego Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca: Pioglitazone può
portato una diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca. Quando dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza. Si deve considera- vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insuffi- re un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). 4.6 Gravidanza ed
cienza cardaica congestizia (es. precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sintoma- allattamento Uso in gravidanza: Non sono disponibili dati adeguati sull’uomo per determina-
tica), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose re la sicurezza di pioglitazone durante la gravidanza. Studi condotti sull’animale con pioglitazone gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficien- hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto. Questa osservazione è stata attribui- za cardiaca, aumento di peso o edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca.
ta all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino-resi- Sono stati riportati durante la commercializzazione casi di insufficienza cardiaca quando pioglita- stenza che si verifica durante la gravidanza riducendo quindi la disponibilità dei substrati meta- zone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca; bolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo nell’uomo non è chiara e pio- i pazienti devono essere osservati rispetto a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di glitazone non deve essere usato in gravidanza. Uso durante l'allattamento: Pioglitazone è
peso ed edema quando pioglitazone è usato in combinazione con insulina. Poiché insulina e pio- stato ritrovato nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se pioglitazone passi nel latte mater- glitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il no. Quindi, pioglitazone non deve essere somministrato in donne in allattamento. 4.7 Effetti
rischio di edema. Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non è stato osservato alcun
dello stato cardiaco. Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Le rea-
pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrova- zioni avverse riportate in misura maggiore (>0.5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato scolare maggiore. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardio- in pazienti che ricevevano pioglitazone in studi in doppio-cieco sono sotto elencate secondo la vascolare in corso fino a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono insufficienza cardiaca, tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo stu- definite come: molto comune >1/10; comune >1/100, < 1/10; non comune > 1/1.000, < 1/100; raro dio. Si deve usare cautela in pazienti con età superiore ai 75 anni a causa della limitata espe- > 1/10.000, < 1/1.000; molto raro < 1/10.000; non noto (la frequenza non può essere definita dai rienza in questo gruppo di pazienti. Monitoraggio della funzionalità epatica: Durante l’espe-
dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati rienza post-marketing raramente è stata riportata disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con pioglitazone siano sottoposti a monitorag- PIOGLITAZONE IN MONOTERAPIA
gio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la Disturbi oculari
terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata in Infezioni e infestazioni
pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT >2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica. Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i Indagini diagnostiche
livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con pio- Alterazioni del sistema nervoso
glitazone, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli ALT rimangono >3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea PIOGLITAZONE IN TERAPIA DI COMBINAZIONE CON METFORMINA
inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono esse- Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
re controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il paziente con pioglitazone Disturbi oculari
deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
ittero, la terapia farmacologica deve essere interrotta. Aumento di peso: Negli studi clinici con
Indagini diagnostiche
pioglitazone si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumu- Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico
lo di adipe e in qualche caso associato a ritensione idrica. In alcuni casi l’aumento di peso può e del tessuto connettivo
essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve essere attentamente monitorato.
Alterazioni del sistema nervoso
Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che Alterazioni renali e delle vie urinarie
devono seguire rigorosamente una dieta a calorie controllate. Ematologia: È stata osservata una
Alterazioni del sistema riproduttivo e della mammella Comune: disfunzione erettile
lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione rela- PIOGLITAZONE IN TERAPIA DI COMBINAZIONE CON SULFONILUREA
tiva del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simi- Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare
li sono state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3- Disturbi oculari
4% e dell’ematocrito 3,6-4,1%) ed in misura minore in quelli trattati con sulfonilurea e insulina Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
(riduzione relativa dell’emoglobina 1-2% e dell’ematocrito 1-3,2%) in studi comparativi control- Disordini generali e alterazioni del sito
lati con pioglitazone. Ipoglicemia: Come conseguenza dell’aumentata sensibilità all’insulina, i
di somministrazione
pazienti che ricevono pioglitazone in duplice o triplice terapia orale con una sulfonilurea o in dupli- Indagini diagnostiche
ce terapia con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata, e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea o dell’insulina. Disturbi visivi: Sono stati
riportati con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’as- Alterazioni del sistema nervoso
sociazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve consi- Alterazioni renali e delle vie urinarie
derare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica. Altro: In un’analisi cumulativa degli
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
PIOGLITAZONE IN TRIPLICE TERAPIA DI COMBINAZIONE
modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con pioglitazone sono state accompagnate da ORALE CON METFORMINA E SULFONILUREA
un aumento nella sensibilità all’insulina. Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati osser- Indagini diagnostiche
vati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi e aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, con aumenti piccoli ma non clinicamente significa- Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
tivi dei livelli di colesterolo LDL. In studi clinici della durata di due anni, pioglitazone ha ridotto i Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico
trigliceridi plasmatici totali e gli acidi grassi liberi, e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL e del tessuto connettivo
rispetto a placebo, metformina e gliclazide. Pioglitazone non ha causato aumenti statisticamen- PIOGLITAZONE IN TERAPIA DI COMBINAZIONE CON INSULINA
te significativi nei livelli di colesterolo LDL in confronto al placebo, mentre si sono osservate ridu- Disturbi del metabolismo e della nutrizione
zioni con metformina e gliclazide. In uno studio a 20 settimane, oltre a ridurre i trigliceridi a digiu- Disordini generali e alterazioni
no, pioglitazone ha ridotto l’ipertrigliceridemia postprandiale con un effetto sui trigliceridi sia del sito di somministrazione
assorbiti sia sintetizzati a livello epatico. Questi effetti sono stati indipendenti dagli effetti di pio- Infezioni ed infestazioni
glitazone sulla glicemia e sono stati diversi in modo statisticamente significativo rispetto a gli- Indagini diagnostiche
benclamide. Nel PROactive, uno studio di outcome cardiovascolare, 5238 pazienti con diabete Disturbi dell’apparato muscoloscheletrico
mellito di tipo 2 e malattia macrovascolare maggiore pre-esistente, sono stati randomizzati a pio- e del tessuto connettivo
glitazone o placebo in aggiunta alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso, sino a 3,5 Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace
anni. La popolazione in studio aveva un’età media di 62 anni; la durata media del diabete era di e del mediastino
9,5 anni. Approssimativamente un terzo dei pazienti stava assumendo insulina in combinazione Patologie cardiache
con metformina e/o una sulfonilurea. Per essere elegibili, i pazienti dovevano aver avuto una o più delle seguenti condizioni: infarto del miocardio, ictus, intervento cardiaco percutaneo o inne- DATI POST-MARKETING
sto di bypass coronarico, sindrome coronarica acuta, malattia coronarica, o arteriopatia ostrutti- Disturbi oculari
va periferica. Quasi la metà dei pazienti aveva un precedente infarto del miocardio e approssi- È stato riportato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clini- mativamente il 20% aveva avuto un ictus. Circa metà della popolazione in studio aveva all’anam- ci controllati. I tassi di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono stati del 2- nesi cardiovascolare almeno due dei criteri di inclusione. Quasi tutti i soggetti (95%) stavano 5%. L’entità di edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l’in- assumendo farmaci cardiovascolari (beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell’Angiotensina terruzione del trattamento. In studi controllati con farmaco attivo l’aumento di peso medio con II, Ca-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine, fibrati). Sebbene lo studio non abbia rag- pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato giunto l’end point primario, che era un end-point composito di mortalità per tutte le cause, infar- simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. L’aumento di peso medio è to non fatale del miocardio, ictus, sindrome coronarica acuta, amputazione maggiore della stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi gamba, rivascolarizzazione coronarica e della gamba, i risultati suggeriscono che non ci sono pro- in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea per un anno. Nei gruppi di confronto l’aggiun- blemi cardiovascolari a lungo termine con l’uso di pioglitazone. Comunque, le incidenze di edema, ta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiun- aumento di peso ed insufficienza cardiaca erano aumentate. Non è stato osservato alcun aumen- ta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg. Disturbi visi- to nella mortalità a causa di insufficienza cardiaca. 5.2 Proprietà farmacocinetiche
vi sono stati riportati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche del Assorbimento: Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i
glucosio ematico dovute ad un’alterazione temporanea nella turgidità e nell’indice di rifrazione picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti. Negli studi clinici con pioglitazo- a 2 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati ne, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al pla- osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady-state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazio- cebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilu- ne. Dosaggi ripetuti non si traducono in accumulo del farmaco o di metaboliti. L'assorbimento non rea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone.
è influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore all'80%.
Nell’esperienza post-marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di Distribuzione: Il volume di distribuzione stimato nell’uomo è di 0,25 l/kg. Pioglitazone e tutti i
disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la rela- metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (>99%). Metabolismo:
zione causale non è stata stabilita. In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insuffi- Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi meti- cienza cardiaca riportati con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei grup- lenici alifatici. Questo avviene soprattutto mediante il citocromo P450 2C8, sebbene altre isofor- pi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato me possano essere coinvolte in minor grado. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, utilizzato in terapia di combinazione con insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malat- M-III e M-IV). Quando sono presi in considerazione l’attività, le concentrazioni e il legame alle pro- tia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata teine, pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono ugualmente all’efficacia. Su questa base dell’1,6% più alta con pioglitazone che con placebo, quando aggiunti ad una terapia che inclu- il contributo di M-IV all’efficacia è approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre deva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio.
è minima l’efficacia relativa di M-II. Studi in vitro non hanno evidenziato che pioglitazone inibi- Raramente è stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazo- sca alcun sottotipo di citocromo P450. Non c’è nessuna induzione dei principali isoenzimi induci- ne, ma più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in bili del P450 nell'uomo, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone pazienti con storia di insufficienza cardiaca. È stata condotta un’analisi cumulativa degli eventi non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, avversi di fratture ossee riportati da studi clinici randomizzati, controllati verso farmaco di con- warfarin, fenprocumone e metformina. La somministrazione concomitante di pioglitazone con fronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con farma- gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un induttore del citocromo co di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata P450 2C8) ha causato un aumento o una diminuzione, rispettivamente, delle concentrazioni pla- osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con farmaco di smatiche di pioglitazone (vedere paragrafo 4.5). Eliminazione: Dopo la somministrazione orale
confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trat- di pioglitazone radiomarcato nell’uomo, la quota principale di sostanza marcata è stata recupe- tati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto (1,5%). Nello stu- rata nelle feci (55 %) e una minore quantità nelle urine (45%). Negli animali, solamente una pic- dio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pio- cola quantità di pioglitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o nelle feci. Nell’uomo glitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile l'emivita media di eliminazione plasmatica è di 5-6 ore per pioglitazone immodificato, e di 16-23 trattate con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di frattu- ore per i suoi metaboliti attivi totali. Anziani: La farmacocinetica allo steady-state è simile in
re negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto pazienti con età uguale o superiore a 65 anni ed in soggetti giovani. Pazienti con insufficien-
(2,1%). 4.9 Sovradosaggio Alcuni pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose più alta
za renale: Nei pazienti con insufficienza renale le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e
della dose massima raccomandata di 45 mg al giorno. La dose massima riportata di 120 mg/die dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalità renale normale, per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun ma con una clearance orale simile per quanto riguarda il farmaco originale. Quindi la concentra- sintomo. Si può verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o insulina. In caso di zione di pioglitazone libero (non legato) risulta immodificata. Pazienti con insufficienza epa-
sovradosaggio devono essere prese misure sintomatiche e di supporto generale. 5. PROPRIETÀ
tica: La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumen-
FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: far-
tato volume di distribuzione. Di conseguenza la clearance intrinseca è ridotta, associata ad una maci orali che riducono il glucosio ematico; Tiazolidinedioni; codice ATC: A10 BG 03. Gli effetti di più elevata frazione di pioglitazone non legato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza In studi tossi-
pioglitazone possono essere mediati da una riduzione dell’insulino-resistenza. Pioglitazone sem- cologici, l’espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca bra agire mediante l'attivazione di specifici recettori nel nucleo (recettore gamma attivato di pro- eccentrica reversibile si è manifestata in maniera consistente dopo somministrazioni ripetute in liferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi e delle cellule muscolo scheletriche negli animali. Il trattamento con pioglitazone ha dimo- grassi. Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche ≤4 volte strato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilità di glucosio peri- l’esposizione clinica. La ridotta crescita fetale si è manifestata negli studi con pioglitazone negli ferico in caso di insulino-resistenza. Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post- animali. Questo è attribuibile all’azione di pioglitazone nel diminuire l’iperinsulinemia materna e prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale migliore controllo della glicemia è asso- all’aumentata insulino-resistenza che insorge durante la gravidanza riducendo così la disponibi- ciato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post-pran- lità di substrati metabolici per la crescita fetale. Pioglitazone è risultato privo di potenziale geno- diale. Uno studio clinico condotto con pioglitazone vs gliclazide in monoterapia è stato prolunga- tossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti trat- to a due anni per valutare il tempo al fallimento del trattamento (definito come HbA ≥8,0% dopo tati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iper- i primi sei mesi di terapia). L’analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un tempo al fallimento del trat- plasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell'epitelio della vescica urinaria. La rilevanza di tamento inferiore nei pazienti trattati con gliclazide, rispetto a quelli trattati con pioglitazone. A questo risultato è sconosciuta. Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i due anni, il controllo glicemico (definito come HbA <8,0%) si è mantenuto nel 69% dei pazienti sessi. Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati fino a trattati con pioglitazone, in confronto al 50% dei pazienti trattati con gliclazide. In uno studio a 12 mesi. In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due anni di terapia combinata che ha confrontato pioglitazone con gliclazide quando aggiunto a due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel colon. La rilevanza di questo metformina, il controllo glicemico misurato come variazione media rispetto al basale HbA è risultato è sconosciuta. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
stato simile fra i gruppi di trattamento dopo un anno. La percentuale di deterioramento dell’HbA Carmellosa calcica, Iprolosa, Lattosio monoidrato, Magnesio stearato. 6.2 Incompatibilità Non
durante il secondo anno è stata inferiore con pioglitazone rispetto a gliclazide. In uno studio con- applicabile. 6.3 Periodo di validità 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazio-
trollato verso placebo, i pazienti con inadeguato controllo glicemico nonostante un periodo di 3 ne Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e
mesi di terapia ottimizzata con insulina sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo per 12 contenuto del contenitore Blister in alluminio/alluminio in confezioni da 14, 28, 30, 50, 56, 84,
mesi. I pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto una riduzione media di HbA di 0,45% 90 e 98 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. rispetto a quelli che hanno continuato la terapia con la sola insulina, e una riduzione della dose 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLA-
di insulina nel gruppo trattato con pioglitazone. L’analisi HOMA mostra che pioglitazone migliora RE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Takeda Global Research
la funzione delle cellule beta così come aumenta la sensitività all’insulina. Studi clinici della dura- and Development Centre (Europe) Ltd. 61 Aldwych, London, WC2B 4AE Regno Unito. 8. NUME-
ta di due anni hanno mostrato il mantenimento di questo effetto. In studi clinici della durata di un RO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/00/150/004-006,
anno, pioglitazone ha costantemente causato una riduzione statisticamente significativa del rap- 008, 010, 019-021. 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZ-
porto albumina/creatinina rispetto al basale. L’effetto di pioglitazone (monoterapia 45 mg vs pla- ZAZIONE Data di prima autorizzazione: 13 ottobre 2000. Data dell'ultimo rinnovo: 13 ottobre
cebo) è stato valutato in un piccolo studio a 18 settimane in pazienti con diabete di tipo 2.
2005. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Febbraio 2009.
Pioglitazone era associato ad un significativo aumento di peso. Il grasso viscerale era significati- vamente diminuito, mentre c’era stato un aumento della massa grassa extra-addominale. Tali Medicinale soggetto a prescrizione medica - Classe A-PHT - Prezzo 7 59,20

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