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GUIA CLINICA
Y PROTOCOLO DE ACTUACIÓN
EN EL TRATAMIENTO DEL
MIELOMA MÚLTIPLE
Utilización de Bortezomib (Velcade®)
Zaragoza, Mayo 2005
Depósito legal: Z-xxxxx-05 • ISBN: xx-xxx-xxxx-x Imprenta Ibargüen, S.C. - Florentino Ballesteros, 17 - 50013 ZARAGOZA GUIA CLINICAY PROTOCOLODE ACTUACIÓNEN EL TRATAMIENTODEL MIELOMA MÚLTIPLE PILAR GIRALDO CASTELLANOServicio de Hematología. Hospital Universitario “Miguel Servet”. LUIS LÓPEZ GÓMEZServicio de Hematología. Hospital “Royo Villanova”. LUIS PALOMERA BERNALServicio de Hematología. Hospital Universitario “Lozano Blesa”. Criterios diagnósticos del mieloma múltiple .
Pruebas diagnósticas obligatorias .
Factores pronósticos clásicos reconocidos .
Esquema general clásico de tratamiento .
TRATAMIENTO CON EL INHIBIDOR DEL PROTEOSOMABORTEZOMIB (VELCADE®)Indicación .
Criterios de inclusión para iniciar tratamiento con Bortezomib. 10Posología . 10Calendario . 10Ajuste de dosis . 11Precauciones con Bortezomib. 11Efectos adversos no hematológicos más comunes. 11Efectos adversos hematológicos más comunes . 12Medicamentos que pueden interferir en el tratamiento Evaluación de la respuesta . 13Criterios de la respuesta . 14Evaluación de la respuesta . 15Tratamiento con bifosfonato en la enfermedad ósea relacionada Tratamiento con EPO en la anemia relacionada con el MM . 16Conclusiones. 16Preguntas frecuentes . 16ANEXO 1Estudio proteico . 18Criterios de respuesta . 18ANEXO 2Normas para combatir estreñimiento en pacientes con mieloma Prevención . 20Medicamentos más utilizados contra el estreñimiento . 21ANEXO 3Tratamiento de la neuropatía periférica y el dolor relacionado INTRODUCCIÓN
El mieloma múltiple es una enfermedad neoplásica de la médula ósea, incurable, caracterizada por la proliferación incontrolada de células plas-máticas de inmunofenotipo aberrante que producen una proteína mono-clonal específica detectable en cantidad aumentada en suero y/o en orina.
El Consensus report Scientific Advisor International Myeloma Foundation elaboró en el año 2003 unas guías para unificar criterios diag-nósticos y de tratamiento que permitieran establecer protocolos consensua-dos de actuación. Siguiendo estas directrices hemos diseñado esta guía paraque sea un documento útil en el diagnóstico, decisión de tratamiento yseguimiento de la enfermedad. INCIDENCIA
El mieloma múltiple es una de las enfermedades más frecuentes entre las neoplasias hematológicas después del Linfoma no Hodgkin. Su inciden-cia se establece en 1/100.000 habitantes por año, es más frecuente en varo-nes y tiene preferencia su aparición a partir de la década de los 60 años.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL MIELOMA MÚLTIPLE
◆ Células plasmáticas en MO >10% o biopsia tisular con infiltración ◆ Componente monoclonal (CM) en suero y/o orina.
◆ Disfunción orgánica relacionada con mieloma, uno o más de los *Consensus report Scientific Advisor International Myeloma Foundation 2003.
–Aumento de calcio sérico (>10,5 mg/L).
–Insuficiencia renal (creatinina >2 mg/L).
–Anemia (hemoglobina <10 g/dL o 2 g por debajo de lo normal).
–Lesiones osteolíticas u osteoporosis visibles en radiología simple DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Gammapatía monoclonal de significado indeterminado.
Mieloma solitario.
Amiloidosis.
Síndrome de POEMS: Se caracteriza por polineuropatía, organomega- lia, alteraciones endocrinas, componente monoclonal y lesiones cutáneas.
SUBTIPOS INMUNOQUÍMICOS
IgG: Es el más frecuente.
IgA: Las células plasmáticas suelen ser flameadas o tener inclusiones Bence Jones: Las células plasmáticas suelen ser de pequeño tamaño.
No secretor, existen la subvariedades como la no secretora, no excre- PRUEBAS DIAGNÓSTICAS OBLIGATORIAS
◆ Historia clínica y examen físico.
◆ Hemograma con revisión de extensiones para observar células plas- máticas circulantes y descartar leucemia de células plasmáticas.
◆ Estudio proteico en suero y orina de 24 horas, incluyendo electrofo- resis (EF), cuantificación de inmunoglobulinas, electroinmunofijación (EIF).
◆ β2-microglobulina. Proteína C reactiva.
◆ Aspirado medular (citogenética, inmunofenotipo e índice de marca- ◆ Pruebas de imagen: Radiología ósea del esqueleto completo. En oca- siones es útil realizar RM de médula ósea para definir masas paravertebra-les. PET de cuerpo completo cuando es necesario descartar GMSI, mielo-ma extramedular, infección o segunda neoplasia.
CLASIFICACIÓN POR ESTADIOS
Sistema de estadiaje. Durie y Salmon.
(baja masa celular: 600 billones células/m2).
Hemoglobina > 10 g/dL. Calcio sérico normal o < 10,5 mg/dL.
Radiología ósea normal o plasmocitoma solitario.
IgG < 5,0 g/dL; IgA < 3,0 g/dL; cadenas ligeras en orina < 4 g/24h.
◆ Estadio II (masa celular intermedia 600-1200 billones cel/m2).
◆ Estadio III (elevada masa celular > 1200 billones células/m2).
Hemoglobina < 8,5 g/dL. Calcio sérico normal o > 12 mg/dL.
Radiología ósea lesiones líticas avanzadas.
IgG < 7,0 g/dL; IgA < 5,0 g/dL; cadenas ligeras en orina > 12 g/24h.
FACTORES PRONÓSTICOS CLÁSICOS RECONOCIDOS
◆ Clínicos: edad, performance status.
◆ Analíticos: β2microglobulina ( ), albúmina ( ), creatinina ( ), LDH ( ), PCR ( ), hemoglobina ( ), plaquetas ( ).
- Morfología de las células plasmáticas, índice de marcado - Marcadores inmunofenotípicos.
- Citogenética: Hipodiploidia/deleción del 13.
- PET: Exploración útil para identificar localización extramedular .
OTROS FACTORES PRONÓSTICOS NUEVOS
◆ Genes: El gen CKS1B situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21). Su alteración se relaciona con menor supervivencia.
Las mutaciones en IgH proporcionan un pronóstico adverso.
La presencia de t(11;14) se relaciona con pobre respuesta a tratamien- ◆ Citocinas: IL6, IGF-1, IL21, TNFα, SDF1α, VEGF. El incremento de estas moléculas induce angiogénesis y crecimiento de tumor.
ESQUEMA GENERAL CLÁSICO DE TRATAMIENTO
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DEL MM
DIAGNÓSTICO
CLASIFICACIÓN ESTADIOS DURA Y SALMON
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
PROGRESIÓN
SEGUNDA LÍNEA
MOVILIZACIÓN
TRASPLANTE
MANTENIMIENTO
PROGRESIÓN
OTROS TRATAMIENTOS
IMPORTANCIA DEL PROTEOSOMA
◆ Complejo multienzimático presente en todas las células eucariotas.
◆ Degrada proteínas marcadas con ubicuitina, tanto las dañadas como ◆ Las vías en las que interviene en el funcionalismo celular son: - Insensibilidad a la inhibición del crecimiento a través de los inhi- dores del ciclo celular y de NF-κB.
- Inhibición de apoptosis a través de NF-κB y del gen supresor p53.
- Angiogénesis mantenida a través de NF-κB y del gen supresor p53.
- Invasión de los tejidos a través de NF-κB.
Citoquinas
IκB marcada
NF-κB inhibido por IκB
degradación
Cascada de
señales
supresión
Enzimas y
proteínas
reguladoras
Citoquinas
activando la
transcripción
Moléculas de
adhesión celular
Inhibidores
del ciclo
Factores
antiapoptosis
IκB degradada
NF-κB activado:
translocación al
núcleo

Kinasas (CDK)
dependientes de ciclina
Péptidos
degradados
TRATAMIENTO CON EL INHIBIDOR
DEL PROTEOSOMA BORTEZOMIB (VELCADE®)
INDICACIÓN
Pacientes con mieloma múltiple que han sido previamente tratados con diferentes esquemas y presentan progresión de la enfermedad demos-trada con el último de estos tratamientos.
Se consideran dos líneas: El tratamiento alternante VBCMP/VBAD seguido o no de trasplante de precursores hematopoyéticos o la asociaciónMelfalán/Prednisona seguida de otro cualquier esquema de tratamientoincluyendo VAD, Dexametasona, Talidomida.
El tratamiento con Bortezomib debe ser instaurado y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en el usode quimioterápicos. Es recomendable que el seguimiento se realize por elmismo especialista, para valorar y resolver adecuadamente los efectosadversos.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA INICIAR TRATAMIENTO
CON BORTEZOMIB

◆ Dos o más líneas de tratamiento previo.
◆ ECOG ≤ 2.
◆ Expectativa de vida > 6 meses.
◆ Aclaramiento de creatinina > 15.
◆ GOT/GPT < 3 veces valores normales.
◆ Bilirrubina sérica total < 2 mg/L.
POSOLOGÍA
1,3 mg/m2/día en bolo IV durante 3-5 segundos, seguido de lavado con CALENDARIO
Días de administración de Bortezomib.
AJUSTE DE DOSIS
◆ Interrupción si toxicidad NO hematológica grado 3, o si toxicidad ◆ Reiniciar con reducción de dosis en un 25%.
◆ En los pacientes con dolor neuropático o neuropatía sensorial perifé- Grado 1 con dolor o grado 2: Reducir a 1 mg/m2.
Grado 2 con dolor o grado 3: Interrumpir hasta resolución de los sín- tomas. Reiniciar a dosis de 0,7 mg/m2.
Grado 4: Suspender.
Ver anexo 3.
PRECAUCIONES CON BORTEZOMIB
◆ No se ha utilizado en niños ni adolescentes.
◆ No hay datos que limiten la edad de administración en ancianos ni ◆ Reducción de dosis en IR con aclaramiento de creatinina > 15 ◆ Reducción de dosis en insuficiencia hepática y extremar vigilancia.
◆ Embarazo y lactancia: No se dispone de datos en mujeres embara- zadas. En estudios preclínicos no se ha demostrado teratogenicidad. Es recomendable utilizar métodos contraceptivos eficaces durante el EFECTOS ADVERSOS NO HEMATOLÓGICOS MÁS COMUNES
Gastrointestinales
- Náuseas (64%).
- Diarrea (51%).
- Estreñimiento (43%). Suelen ser de intensidad leve o moderada (ver recomendaciones espe- Recomendaciones: Antieméticos, antidiarréicos.
Si se produce toxicidad grado 3, suspender tratamiento.
Reiniciar con reducción de dosis al 25%.
Hipotensión
Puede aparecer durante la administración del ciclo.
Intensidad: Leve o moderada.
Recomendaciones: Si el paciente recibe tratamiento con hipotensores, proceder a ajustar la dosis. Hidratar antes de la administración.
En caso necesario puede administrarse mineralocorticoides.
Se describe en el 34% de los pacientes.
Puede aparecer a las pocas horas de la administración. Ha de diferen- ciarse de la hipertermia secundaria a un proceso infeccioso intercurrente.
Recomendaciones: Administrar un antitérmico tipo paracetamol.
Neuropatía periférica
Se describe en el 37% de los pacientes que reciben 1,3 mg/m2.
Puede aparecer durante el tratamiento o puede empeorar una preexis- tente. Los síntomas deben recuperarse durante la suspensión del tratamien-to (ver recomendaciones anexo 3).
Tratamiento: Vitamina B1 + Gabapentina.
Cansancio (65%).
EFECTOS ADVERSOS HEMATOLÓGICOS MÁS COMUNES
Trombocitopenia
Todos los pacientes la tienen, depende del nivel inicial y es transitoria.
Puede aparecer durante la administración del ciclo. Suele recuperarse Recomendaciones: Realizar recuento previo a cada administración.
Si plaquetas > 50 x 109/L, mantener dosis.
Si plaquetas 25-50 x 109/L, reducir el 25% de la dosis.
Si plaquetas < 25 x 109/L (grado 4), parar, esperar recuperación y reini- ciar con reducción del 25% de la dosis.
SUMMIT - Efectos adversos más frecuentes (N=202)
* Un paciente con vómitos grado 4 (el valor equivale a < 1%).
Adapted from data in Richardson P et al. N Engl J Med 2003; 348: 269-217.
MEDICAMENTOS QUE PUEDEN INTERFERIR
EN EL TRATAMIENTO CON BORTEZOMIB

◆ Cuidado con los inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol, voriconazol, ◆ Cuidado con inhibidores de CYP2C19 (fluoxetina).
◆ Cuidado con inductores de CYP3A4 (rifampicina).
◆ Precaución en los pacientes tratados con antidiabéticos orales y Vigilar toxicidad y reducción de la eficacia.
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
◆ Monitorizar el marcador de respuesta (componente monoclonal en ◆ Realizar estudio proteico completo siempre previamente a iniciar el tratamiento y antes del comienzo de cada ciclo.
◆ En caso de no detectarse componente monoclonal en la electrofore- sis es necesario realizar Electroinmunofijación (EIF) para identificar si se haproducido la desaparición del componente monoclonal.
◆ En los casos de RC por EIF es imprescindible incluir en las pruebas del seguimiento en las revisiones programadas, la realización de EIF paramonitorizar la respuesta.
CRITERIOS DE LA RESPUESTA
Respuesta completa
Se define como ausencia de CM cuantificable por electroforesis (EF) en suero y orina, con EIF negativa confirmada en dos determinaciones sepa-radas por un intervalo de seis semanas, < 5% de células plasmáticas enmédula ósea, ausencia de plasmocitomas en tejidos blandos, enfermedadósea estable y concentración de calcio normal.
Respuesta parcial
Se define como disminución del 50% del componente monoclonal y del 90% de la eliminación urinaria de cadenas ligeras o < 200 mg/24h,confirmada en dos determinaciones separadas por un intervalo de seissemanas.
Respuesta mínima
Se define como disminución del 25% del componente monoclonal y del 50-89% de la eliminación urinaria de cadenas ligeras o 200 mg/24h,confirmada en dos determinaciones separadas por un intervalo de seissemanas.
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
Marcador de respuesta: Detección de CM en suero y/o orina.
TRATAMIENTO CON BIFOSFONATO* EN LA
ENFERMEDAD ÓSEA RELACIONADA CON EL MM

◆ Todos los bifosfonatos son beneficiosos en el MM.
- Tiempo de infusión IV.
- Tolerancia oral.
- Potencial efecto anti-mieloma.
- Toxicidad.
- Preferencia del paciente.
- Coste.
- Toxicidad renal en tratamientos prolongados (>2 años).
- Determinar creatinina previamente a la administración (si se produce un incremento > 0,5 mg/dL, ajustar dosis).
◆ Prolongar el tiempo de infusión para prevenir toxicidad.
- Pamidronato (Aredia®) aumentar a 4 horas la infusión de 90 mg.
*Consensus report Scientific Advisor International Myeloma Foundation 2003.
- Acido Zoledrónico (Zometa®) aumentar a 45 minutos la infusión de 4 mg.
◆ Factores de riesgo de toxicidad renal: - Edad (>65).
- Sexo (femenino).
- Insuficiencia renal previa (creatinina > 2 mg/dL).
- Hipertensión o diabetes subyacente.
- Administración concomitante de AINES, Talidomida, otros.
- Proteinuria de Bence Jones.
TRATAMIENTO CON EPO*
EN LA ANEMIA RELACIONADA CON EL MM

◆ Indicación de asociar EPO cuando Hb < 12 g/dL.
- 10.000 U sc tres veces por semana o 40.000 U sc una vez a la semana.
- Escalar dosis a 20.000 U o 60.000 U si no se produce respuesta tras cuatro semanas de tratamiento y no hay déficit de hierro.
◆ Objetivo: Alcanzar Hb = 12 g/dL.
◆ Recomendación: Suprimir si Hb ≥ 14 g/dL.
CONCLUSIONES
◆ Seleccionar al paciente candidato a tratamiento con Bortezomib.
◆ Ver si cumple los criterios de inicio de tratamiento.
◆ Seguir las indicaciones de administración.
◆ Monitorizar la respuesta mediante estudio proteico completo inclui- do EIF si se produce desaparición del componente monoclonal.
PREGUNTAS FRECUENTES
¿Qué hacer si el paciente alcanza RC antes de completar ocho ciclos
de tratamiento?

Comprobar en dos determinaciones seguidas con intervalo de seis semanas que el paciente está en RC (EIF negativa) y administrar dos ciclosde consolidación.
* Consensus report Scientific Advisor International Myeloma Foundation 2003.
¿Qué hacer si el paciente no alcanza RC después de completar ocho
ciclos de tratamiento?

Considerar otras opciones de tratamiento. Asociar otros fármacos (Melfalán, Talidomida, Dexametasona).
¿Es adecuado realizar mantenimiento?
No se ha definido un protocolo de mantenimiento basado en la evi- Propuesta: Una vez alcanzada RC, administrar un ciclo de Bortezomib ¿Qué hacer en el caso de recaída después de obtener una RC?
Definición de recaída: Reaparición del componente monoclonal o sín- tomas relacionados con la enfermedad, al menos cuatro meses después derecibir la última dosis de Bortezomib y que el paciente no haya recibidootros fármacos (quimioterapia, radioterapia, anticuerpos o inmunoterapia)para el mieloma múltiple.
Es posible volver a utilizar Bortezomib si el paciente tiene los siguien- tes indicadores en los catorce días previos a iniciar tratamiento: - Plaquetas ≥ 25 x 109/L sin soporte transfusional en los 7 días previos.
- Hemoglobina ≥ 7,5 g/dL sin soporte transfusional en los 7 días previos.
- Neutrófilos ≥ 0,75 x109/L sin utilización de factores de crecimiento.
- Aclaramiento de creatinina ≥ 20 mL/min.
- No neuropatía periférica de grado 2 con dolor. - El paciente, si es hipertenso, diabético o tiene una enfermedad psiquiá- trica, debe estar bien controlado para poder ser incluido en tratamiento.
¿Qué hacer en el caso de pacientes con insuficiencia renal*?
Los pacientes con aclaramiento de creatinina > 20 mL/minuto pueden ser tratados de acuerdo a las pautas habituales. Si el aclaramiento de crea-tinina es > 10 mL/minuto pero < 20 mL/minuto se permite incluirlos perose recomienda utilizar Bortezomib a dosis de 1 mg/m2. Para calcular el aclaramiento de creatinina se utiliza la fórmula de Cockroft-Gault basada en la concentración sérica de creatinina, edad, pesoy sexo (www.clinicalculator.com).
Además, el paciente debe tener un índice de Karnofsky performance score (KPS) ≥ 60%, AST y ALT inferiores a tres veces el límite de la norma-lidad (ULN), bilirrubina sérica total < 2 ULN, hemoglobina > 8 g/dL, neu-trófilos > 500/L y plaquetas >30 x109/L.
ESTUDIO PROTEICO
◆ Previamente a iniciar tratamiento con Bortezomib debe realizarse un estudio proteico completo basal que incluya: - Suero.
- Proteinemia.
- Electroforesis para cuantificar componente monoclonal.
- Electroinmunofijación (en caso de no tener previamente caracteriza- - Cuantificación de inmunoglobulinas y cadenas ligeras.
- Orina de 24 horas.
- Electroforesis.
- Cuantificación de cadenas ligeras.
◆ Estudios proteicos sucesivos. Debe realizarse antes del primer día de - Electroforesis en suero.
- Electroforesis en orina de 24 horas (en el caso del subtipo Bence Jones).
Cuando no se detecte componente monoclonal en la electroforesis es
imprescindible realizar electroinmunofijación (EIF) para constatar si se ha
producido RC (desaparición del CM en dos determinaciones separadas por
seis semanas).
◆ En todos los casos con RC por EIF, en las siguientes revisiones es imprescindible realizar EIF en suero o en orina si se trata de un subtipoBence Jones, para comprobar situación de RC y/o detectar recaída.
CRITERIOS DE RESPUESTA
Respuesta completa
Se define como ausencia de CM cuantificable por electroforesis (EF) en suero y orina, con EIF negativa confirmada en dos determinaciones separa-das por un intervalo de seis semanas, < 5% de células plasmáticas en médu-la ósea, ausencia de plasmocitomas en tejidos blandos, enfermedad óseaestable y concentración de calcio normal.
Respuesta parcial
Se define como disminución del 50% del componente monoclonal y del 90% de la eliminación urinaria de cadenas ligeras o < 200 mg/24h,confirmada en dos determinaciones separadas por un intervalo de seissemanas.
Respuesta mínima
Se define como disminución del 25% del componente monoclonal y del 50-89% de la eliminación urinaria de cadenas ligeras o 200 mg/24h,confirmada en dos determinaciones separadas por un intervalo de seissemanas.
Normas para combatir estreñimiento en pacientes
con mieloma múltiple tratados con Bortezomib

El medicamento que se le está administrando para combatir su enfer- medad puede producir estreñimiento o incrementarlo si usted ya lo padece.
El estreñimiento puede estar causado por varios factores. Las causas más comunes son la propia enfermedad que padece, el tratamiento conanalgésicos y quimioterápicos, la alimentación, la pérdida de líquidos y elsedentarismo.
Prevención
La mejor manera para evitar el estreñimiento es tomando las medidas
apropiadas para prevenirlo. Discuta con su médico o con su equipo de
asistencia los siguientes consejos prácticos:

1. Tome muchos líquidos, un mínimo de 8 a 10 vasos al día. Los líqui-
dos le ayudarán a evitar el endurecimiento de las heces. Para algunas per-sonas es de utilidad beber algo caliente unos 30 minutos antes de la hora ala que se acostumbra a evacuar. 2. Los ejercicios ayudan a que el tracto intestinal funcione adecuada-
mente. Se recomienda caminar por lo menos 30 minutos diarios, aunque lohaga en varias etapas lo importante es ayudar a la digestión lo cual le evi-tará el riesgo de estreñimiento. 3. Lleve un registro de sus evacuaciones diarias, de las horas del día en
que usted suele comer y beber, y de lo que consume. Estas informacionespodrían ser bastante útiles para el equipo médico que le atiende en el aná-lisis y alivio de su problema de estreñimiento.
4. Use el baño oportunamente. Es importante que usted obedezca a las
necesidades de defecación de su cuerpo y que no se resista a esa necesi-dad. Muchas personas experimentan el impulso después del desayuno o deuna comida, dado que es en ese momento cuando el reflejo gastrocólico esmayor. 5. Incorpore a su dieta alimentos ricos en fibra. Evite los alimentos gra-
sos como galletas de mantequilla, dulces, quesos curados e ingiera máscarne de pollo, pavo, pescados, cereales y vegetales. Si en su dieta habitualno consume cereales, empiece gradualmente a incorporarlos en pequeñascantidades y aumente la ingesta diaria poco a poco, en vez de cambiar todasu dieta a alimentos altos en fibra repentinamente. La forma más adecuadade hacerlo es mezclados con frutas y vegetales. Consuma cereales integra-les (como el cereal de salvado), arroz integral y nueces. Si el cereal de sal-vado no es de su gusto, pruebe con otro cereal y añada frutas. Asegúresetambién de que la cantidad de líquidos que bebe diariamente esté en pro-porción directa con la fibra que consume, con el fin de conservarla blanday fácil de eliminar del cuerpo.
6. Adopte medidas preventivas si está tomando además analgésicos
basados en opioides (Durogesic®, MST® y otros); si no está seguro de lo que
está tomando, pregúntele al personal que le asiste. Se recomienda la toma
de laxantes, habitualmente osmóticos (ver más adelante) además de cum-
plir estas medidas higienico dietéticas, en todos los pacientes que estén
tomando analgésicos opioides.
Si a pesar de ello tiene algunos de estos síntomas:
◆ Ausencia de evacuación regular por tres días o más.
◆ Heces duras y pequeñas, difíciles de expulsar.
◆ Impulso de pujar, sensación de presión intestinal, hinchazón o dis- ◆ Dolor de estómago o retorcijones.
◆ Abdomen hinchado o dilatado.
◆ Expulsión excesiva y frecuente de gases y eructos.
◆ Pequeños escapes de heces blandas.
Consulte inmediatamente con su médico para utilizar un laxante.
No utilice enemas o supositorios por su cuenta. No suponga que el estreñimiento es algo trivial que no vale la pena tratar y que desaparecerá.
Si no se atiende, el estreñimiento podría ser muy doloroso y peligroso parasu salud, llevando muchas veces a complicaciones graves.
Medicamentos más utilizados contra el estreñimiento
Entre éstos están los ablandadores fecales o una combinación de ablandador fecal y laxantes estimulantes si está tomando analgésicos opioi-des. Es probable que para comenzar se le instruya tomar una cantidad espe-cífica de ablandadores y/o laxantes y se ajustará la dosis hasta que el estre-ñimiento esté bien controlado. En algunos casos su médico podría reco-mendarle el uso de supositorios rectales o un enema. Si el medicamento yel tratamiento que se le prescribió no surten efecto en uno o dos días,comuníquese con el profesional de la salud que le atiende. ◆ Productores de masa, incluyen fibra dietética, salvado, metilcelulosa
y psillyum entre otros. Ayudan a los procesos naturales del cuerpo en laretención de agua en el tracto intestinal, suavizan las heces e incrementanla frecuencia de las defecaciones. Las fibras laxantes no son de efecto rápido (tardan hasta 72 horas en empezar a funcionar), pero sí son eficaces a largo plazo. Estos laxantes siempre deben de tomarse con abundante líquido (por ejemplo con dos vasos de agua) con el fin de evitar que se produzca unaobstrucción intestinal. No deben utilizarse en paciente con enfermedadesconocidas del colon (estrecheces). ◆ Laxantes osmóticos, como las sales de magnesio (sulfato y citrato de
magnesio) y los disacáridos no absorbibles (Duphalac®, Oponaf® yEmportal®) retienen líquidos en el intestino, lo que a su vez cambia la con-sistencia de las heces, dilata el intestino e induce el deseo de defecar.
Tienen efecto rápido pero a veces producen flatulencia. Deben evitarse en paciente con insuficiencia renal y problemas cardiacos importantes y elDuphalac® tampoco se recomienda en pacientes diabéticos. ◆ Laxantes estimulantes, inciden directamente sobre el intestino y pue-
den causar retorcijones. Surten efecto rápido (entre 6 a 10 horas después desu administración) y debe evitarse su uso durante periodos prolongadosporque podría causar dependencia y la reducción o la pérdida de las fun-ciones normales del intestino.
Generalmente se toman con el estómago vacío a la hora de acostarse, y algunas veces se utilizan para facilitar la evacuación en pacientes que nodeben forzarse al realizar la evacuación.
Los laxantes lubricantes, generalmente aceite mineral, lubrican la
pared intestinal y ablandan las heces. Esta clase de laxante se toma gene-ralmente con el estómago vacío a la hora de acostarse y tampoco debe uti-lizarse durante largos periodos de tiempo. Son más útiles en la impactaciónfecal. Tratamiento de la neuropatía periférica y el dolor relacionado con Realizar examen neurológico basal.
En caso de polineuropatía:-Grado 1 sin dolor: No hacer nada.
-Grado 1 con dolor: Reducir dosis a 1 mg/m2.
-Grado 2 sin dolor: Reducir dosis a 1 mg/m2.
-Grado 2 con dolor: Interrumpir hasta resolución y reiniciar a 0,7 mg/m2.
-Grado 3 con o sin dolor: Interrumpir hasta resolución y reiniciar a 0,7 -Grado 4: Interrumpir.
Tratamiento recomendado: Vitamina B1 y Gabapentina.

Source: http://www.fehha.org/pub/publicaciones/docs/guia_MM.pdf

nids.org.pk

IOSR Journal of Dental and Medical Sciences (JDMS) ISSN: 2279-0853, ISBN: 2279-0861. Volume 1, Issue 5 (Sep-Oct. 2012), PP 29-30 www.iosrjournals.org Neurological Disorders in Children / the Sheikh’s Syndrome Prof. Dr. Shahid Hussain Sheikh , MBBS, PhD. Chairman: NIDS Treatment & Research Center Department of Neurology & Neuro Virology ABSTRACT : The label of “Cereb

Anexo i.xls

MERCOSUR's offer list to Índia Margins of Product description preference External Observations offered by MS MILK AND CREAM, CONCENTRATED OR SWEETENED-Containing less than 5 ppm of arsenic, lead or copperLEGUMINOUS VEGETABLES, DRIED SHELLED-Other beansDried coconuts shelled, whether or not shreddedCOCOA BEANS, WHOLE OR BROKEN, RAW OR ROASTEDMixes and doughs for the

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