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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Devenir des médicaments dans l’organisme(Pharmacocinétique). ELIMINATION
Objectifs
Interpréter correctement les informations pharmacocinétiques suivantes, en relation avec les
schémas posologiques et les précautions d'utilisation.
Fraction bio-disponible F d'une dose orale D pharmacothérapeutiques à bio-disponibilité orale faible et variable 2. Altérations de la bio-disponibilité orale par alimentation et médicaments incompatibles 3. Données des essais cliniques de bio-équivalence 4. Lipophilie, ionisation en solution aqueuse et distribution systémique. 5. Médicaments à élimination rénale et à élimination métabolique(«hépatique») 6. Paramètres PK usuels F , Vd , CL , AUC , T½ reliant dose (D ou Dj) et taux plasmatique (C) en fonction du temps (t) Plan de cours
I. ÉLIMINATION ET EXCRÉTION : .2
II. ÉLIMINATION MÉTABOLIQUE HÉPATIQUE(bio-transformation) : .2
1) Réductions(pour mémoire : importance secondaire, intérêt historique). 3
2) Hydrolyses :. 3
3) OXYDATIONS par les cytochromes P450(importance primordiale) . 4
4) Les CONJUGAISONS :. 5
5) Excrétion biliaire des métabolites . 6
III. ÉLIMINATION RÉNALE(excrétion urinaire directe) :.7
1) L'excrétion urinaire des xénobiotiques met en jeu les 3 mécanismes de transfert des
substances par le néphron. 7

2) Molécules filtrées par le glomérule et non rétrodiffusées(exemples:aminosides) . 8
3) Molécules activement sécrétées par le tubule(exemple :pénicillines) . 8
4) Médicaments et insuffisance rénale . 9
Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Devenir des médicaments dans l’organisme(Pharmacocinétique). I. ÉLIMINATION ET EXCRÉTION :

Bien que cette précaution ne soit pas toujours observée dans la rédaction des RCP, il est plus clair d'entendre par ELIMINATION d'un principe actif, sa disparition de l'organisme. Ce terme recouvre donc
deux modalités :
- L’EXCRETION DIRECTE du PA tel quel(essentiellement rénale);
L’ELIMINATION METABOLIQUE(hépatique surtout) du PA qui est bio-transformé en un métabolite.
Le métabolite, actif ou non, sera finalement excrété(éventuellement après d'autres bio- transformations) mais cela est postérieur à l'élimination du PA en question.
Cette distinction est importante à cause du retentissement différent des pathologies hépatique et rénale sur l'élimination des médicaments : toutes les combinaisons existent entre les deux modalités : Un petit nombre de médicaments sont excrétés tels quels dans l'urine, sans avoir à subir de bio-transformation. Ces SM à élimination exclusivement rénale appartiennent à un nombre limité de
familles chimiques qu'il sera nécessaire de connaître. Exemples :beaucoup d'antibiotiques bêtalactamines(pénicillines et céphalosporines) et aminosides(famille de la gentamicine = Gentalline*). La plupart des médicaments sont éliminés par bio-transformation. En règle générale, les bio- dérivés(métabolites) sont d'une part plus facilement excrétables, et d'autre part ont perdu leur activité pharmacologique. Quand une SM est transformée en métabolite actif, il est logique de considérer séparément, comme deux PA différents, le précurseur(prodrug, PROMEDICAMENT ?) et le bio-dérivé actif
(élimination hépatique AVEC FILIATION). Exemple :le diazépam(Valium*) est désalcoylé en nordiazépam(N-déméthyldiazépam), lequel est encore hydroxylé en oxazépam(par ailleurs commercialisé sous le nom de Séresta*). On a donc ici 3 substances actives en cascades dont pratiquement seule la dernière est excrétée. Certains enfin ont une élimination en partie rénale et en partie métabolique. On considère que l'élimination rénale est à prendre en compte si elle dépasse 50%.
Exemples :l'antibiotique tétracycline(rein/foie 50/50), le cardiotonique digitalique digoxine (75/25), l'anti-épileptique éthosuximide(20/80). II. ÉLIMINATION MÉTABOLIQUE HÉPATIQUE(bio-transformation) :

A peu près toutes les substances organiques introduites dans l'organisme subissent des transformations chimiques enzymatiques, qui sont comparables aux dégradations métaboliques mais qu'on préfère nommer bio-transformations dans le cas des substances étrangères au métabolisme naturel(ou XENOBIOTIQUES). Le résultat est le plus souvent une atténuation de leurs propriétés
médicamenteuses ou toxiques, ce qui fait parler de DETOXICATION. Cependant, il existe de nombreux
cas où le bio-dérivé(métabolite) formé possède aussi une activité pharmacologique, et même des cas où une substance inactive par elle-même donne naissance à une substance active :on parle alors de BIO-TRANSFORMATION ACTIVANTE. Cette dernière situation trouve des applications thérapeutiques :la
Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Devenir des médicaments dans l’organisme(Pharmacocinétique). substance administrée est un précurseur de médicament(prodrug, promédicament) qui engendre la substance active à une vitesse donnée ou dans une localisation préférentielle. Enfin certains bio- dérivés peuvent être plus toxiques que la substance mère :TOXIFICATION.
On peut classer ces réactions enzymatiques en deux catégories selon le type de modification chimique subie par la molécule substrat : transferts d'électrons :oxydations et réductions ; transferts de groupements chimiques :hydrolyses et conjugaisons. Cependant, il est plus informatif de les distinguer par le résultat biologique en : réactions fonctionnalisantes :oxydations, réductions, hydrolyses; réactions synthétisantes :conjugaisons. Les réactions fonctionnalisantes sont ainsi nommées parce qu'elles font apparaître des fonctions chimiques nouvelles qui rendent la molécule transformée : C’est à dire plus facilement excrétable dans l'urine ou la bile.
1) Réductions(pour mémoire : importance secondaire, intérêt historique)
Caractérisées par un gain d'électrons par le substrat réduit, elles portent essentiellement sur des l'azoréductase est responsable de la rupture des composés «azoïques» de structure R-N=N-R' en amines R-NH2. Un exemple historique est celui de la transformation du colorant d'aniline sulfamidochrysoïdine(Prontosil*) en sulfanylamide, le premier sulfamide antibactérien connu :il s'agit d'une réaction activante et ce fut le premier cas décrit de bio-transformation ; la nitroréductase réduit, également en amines les substituants «nitro» aromatiques Ar-NO2. C'est ainsi que sont inactivés par exemple l'antibiotique chloramphénicol(Tifomycine*) et les benzodiazépines nitrées du type nitrazépam(l'hypnotique Mogadon*).
2) Hydrolyses :
La réaction la plus remarquable est l'hydrolyse des esters(en alcool + acide). Il y a des estérases
dans beaucoup de tissus, et notamment dans le plasma sanguin où on les désigne sous le nom de pseudo-cholinestérases parce qu'elles dégradent aussi l'acétylcholine. Leur action est très rapide et la plupart des médicaments contenant la fonction ester la subissent. Par ex. on oppose les anesthésiques locaux de structure ester(type procaïne) aux anesthésiques locaux de structure amide(type Xylocaïne*) :en cas de surdosage accidentel, les premiers sont très peu toxiques parce qu'inactivés très vite(en revanche, ils sont plus allergisants) ; les autres sont désactivés beaucoup plus lentement par le foie. Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Devenir des médicaments dans l’organisme(Pharmacocinétique). La pharmacie galénique met à profit les estérases, notamment avec les esters de l'acide soit pour obtenir des SM d'action brève, comme le curarisant succinylcholine :la curarisation cesse dans les minutes qui suivent l'arrêt de la perfusion; [curarisation = paralysie thérapeutique par blocage de la transmission neuromusculaire]; soit pour rendre solubles dans l'eau(et par conséquent injectables en IV) des SM que l'hydrolyse libérera dans le plasma : hémisuccinates de cortisoniques(Solumédrol*). 3) OXYDATIONS par les cytochromes P450(importance primordiale)
Caractérisées par une perte d'électrons par le substrat, elles ont un rôle beaucoup plus important pour plusieurs raisons : elles sont très fréquentes, elles sont plus régulièrement désactivantes, et leurs produits sont souvent des substrats pour les conjugaisons. La plupart des oxydations de substances étrangères sont catalysées par un système enzymatique («OXYDASES A FONCTION MIXTE»), localisé dans le réticulum endoplasmique lisse de l'hépatocyte, à la
différence des enzymes oxydantes du métabolisme naturel qui siègent en règle générale dans les mitochondries(J. AXELROD, 1954), et identifié par la suite dans d'autres parenchymes : rein, poumon, L'enzyme principale est un CYTOCHROME P450. Les P450 constituent une superfamille(une
vingtaine identifiées chez l'homme) d'hémoprotéines enzymatiques. Principales réactions enzymatiques catalysées par les p450
Les réactions les plus répandues sont les HYDROXYLATIONS, d'où les autres noms
d'HYDROXYLASE ou de MONO-OXYGENASE parfois donnés à ces enzymes. Les exemples sont
Hydroxylation en alcool des chaînes aliphatiques, et oxydation au-delà(aldéhyde/cétone, acide Hydroxylation en phénol des noyaux aromatiques. Les métabolites hydroxylés sont beaucoup plus polaires(plus hydrophiles, moins lipophiles) que la molécule parente, les acides carboxyliques et les phénols fortement ionisés aux pH physiologiques. Caractéristiques pratiques importantes du système oxydatif à cytochrome P450
Ce système est capable d'oxyder à peu près n'importe quelle substance organique étrangère(et quelques substrats endogènes) à condition qu'elle soit suffisamment lipophile. On a démembré la «superfamille» des P450 en iso-enzymes sélectifs de substrats-types préférentiels, mais dans chaque type la spécificité de substrat est gouvernée largement par la lipophilie et reste faible par comparaison avec le métabolisme des nutriments et substances endogènes. Son activité est augmentée par la présence prolongée de certains substrats :il s'agit d'un phénomène d'INDUCTION ENZYMATIQUE impliquant une biosynthèse accrue de l'enzyme et qui s'installe
sur une durée de l'ordre du mois. Certains médicaments anti-épileptiques et l'antibiotique rifampicine
Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Devenir des médicaments dans l’organisme(Pharmacocinétique). ont un pouvoir inducteur particulièrement accusé(sur la sous-famille CYP3A). Cette induction est réversible, avec retour en quelques jours au niveau d'activité antérieur quand l'apport de l'inducteur est arrêté. L'induction enzymatique est, avec l'INHIBITION ENZYMATIQUE qui a des résultats opposés, à
l'origine des principales interactions pharmacocinétiques entre médicaments(3.3.5.2.). Une source de variation inter-individuelle systématique de l'activité enzymatique est le POLYMORPHISME GENETIQUE(des sous-familles CYP2 C et D), avec environ 10 % de «métaboliseurs
faibles». Curieusement l'activité de certaines isoformes de P450 est augmentée dans la mucoviscidose(obligeant à majorer les posologies de certains médicaments). Les P450 sont capables d'oxyder certains substrats naturels, notamment les hormones stéroïdes.
Leurs variations ne suffisent pas à perturber les régulations hormonales, mais des traitements
hormonaux pourront être compromis en cas de forte induction : c'est le cas classique des échecs de
la contraception orale observés lors de la coprescription des anti-épileptiques inducteurs ou de la rifampicine(associations maintenant contre-indiquées). Ce sont aussi des DESALCOYLATIONS(ou DESALKYLATIONS), ablation de courtes chaînes saturées
qui démasquent des fonctions hydrophiles. N-désalcoylation des amines II ou III en amines inférieures, exemple la déméthylation (souvent activante) des antidépresseurs imipraminiques ou «tricycliques»,(médicaments de O-désalcoylation des éthers-oxydes R-O-R' en alcools ROH Exemple :déséthylation de la codéine en morphine. Oxydation en sulfoxyde R-(SO)-R' des thioéthers R-S-R' Exemples :les neuroleptiques phénothiazines du type chlorpromazine(Largactil*) ; Désamination oxydative en cétone des amines alpha-méthylées comme l'amphétamine. Remarque :On a ici un exemple de différence entre métabolisme naturel et bio- transformations :les amines biogènes subissent aussi une désamination oxydative, mais par l'action de la monoamine-oxydase (MAO), enzyme mitochondriale hautement spécifique vis-à-vis de laquelle on a trouvé des inhibiteurs spécifiques qui ont des applications thérapeutiques(antidépresseurs).
4) Les CONJUGAISONS :
Réactions synthétisantes, elles ont lieu essentiellement dans le foie, par l'action d'enzymes du cytosol ou du réticulum endoplasmique de l'hépatocyte. Les substrats sont souvent des bio-dérivés résultant des réactions précédentes d'oxydation qui «préparent» les molécules. La GLUCURO-CONJUGAISON fait intervenir l'acide UDP-glucuronique(forme activée de l'ac.
glucuronique); elle transforme les alcools et phénols en éthers-oxydes et les acides carboxyliques en esters. Ces produits, désignés sous les noms de GLUCURONIDES ou GLUCUROCONJUGUES, sont
excrétés activement par le rein et dans la bile. D'autre part ce sont des substances très polaires et le plus souvent biologiquement inertes, qui en cas d'insuffisance rénale peuvent s'accumuler sans provoquer de toxicité et être finalement excrétés, probablement par la bile dans les feces. Cependant, Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Devenir des médicaments dans l’organisme(Pharmacocinétique). on connaît au moins une exception à cette règle de désactivation : l'un des 2 glucuronides de la morphine conserve l'activité analgésique(antidouleur) de la morphine. La N-ACETYLATION fait intervenir l'acétyl-CoA et transforme les amines en amides de l'ac. acétique.
L'acétylation présente le premier polymorphisme génétique identifié dans les bio-transformations(sur l'antituberculeux isoniazide), avec une proportion à peu près égale d'«acétyleurs lents» et «rapides». La GLYCYL-CONJUGAISON transforme certains acides carboxyliques, préalablement activés en acyl-
CoA, en amides de la glycine. C'est la seule conjugaison connue qui implique une activation Exemples :transformation de l'ac. benzoïque en ac. hippurique; de l'ac. salicylique(résultant lui-même de l'hydrolyse de l'aspirine) en ac. salicylurique. 5) Excrétion biliaire des métabolites
La bile est une voie d'excrétion de dérivés de conjugaison, notamment de grosses molécules (M > 300). Certaines sont déconjugués par hydrolyse par la flore bactérienne intestinale et réabsorbés dans le grêle. Ce phénomène est appelé RECIRCULATION ENTERO-HEPATIQUE, et son résultat est de
prolonger la durée de séjour des SM concernées dans le système. Notions pratiques importantes sur les bio-transformations
a) Résultats favorables(«détoxication»)
A de rares exceptions près, les réactions de bio-transformation ont pour résultat de diminuer la lipophilie des substrats. Or elles s'exercent précisément sur des substances particulièrement lipophiles, c’est à dire aptes à s'accumuler dans les tissus et susceptibles de présenter des propriétés toxiques. En diminuant la lipophilie de ces substances, elles engendrent des bio-dérivés qui, à la fois, ont une bio-activité diminuée et sont plus facilement excrétables(paragraphe suivant). Les hydroxylases et la glucuronyl-transférase au moins sont inductibles, ce qui augmente le potentiel et la rapidité de détoxication en cas d'exposition importante à des substances organiques. b) Résultats défavorables (tolérance et «toxification»)
Il faut savoir que l'induction enzymatique peut avoir aussi des conséquences néfastes. Au cours des traitements prolongés peuvent se développer des tolérances pharmacocinétiques, qui obligent à majorer les doses au bout des premières semaines, mais se stabilisent ensuite(à la différence des tolérances pharmacodynamiques, comme celle des morphiniques, qui sont beaucoup Surtout, comme toutes les réactions enzymatiques, l'oxydation des substances étrangères peut donner naissance à des intermédiaires réactionnels très instables et par conséquent très réactifs(époxydes, hydroxylamines) capables d'échanger des liaisons covalentes irréversibles avec les structures cellulaires(«toxification»). La majoration de ces processus par l'induction enzymatique peut déborder les capacités de défense cellulaire et entraîner des lésions :cytolyses, tératogénèse, lésions auto-immunes, cancérisation chimique. On explique ainsi certaines hépatites, néphropathies, cytopénies et épidermolyses médicamenteuses. Ce type d'explication pourrait s'appliquer aussi au cancer des fumeurs, par induction de l'oxydation des goudrons de tabac. Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Devenir des médicaments dans l’organisme(Pharmacocinétique). Par un mécanisme moins spécifique, l'induction des hydroxylases entraîne une biosynthèse accrue de cytochrome P450, et cela peut aggraver les anomalies du métabolisme hépatique des porphyrines :accès de porphyrie aiguë déclenchés par les barbituriques.
III. ÉLIMINATION RÉNALE(excrétion urinaire directe) :

L'urine est la voie majeure de l'excrétion des dérivés de bio-transformation hépatique(métabolites souvent pharmacologiquement inactifs). Ce peut être des dérivés d’oxydation par les p450, ou des dérivés de conjugaison, ou des dérivés d’oxydation suivie de conjugaison. Mais cette excrétion de métabolites est consécutive à l'élimination métabolique de la SM.
Un nombre limité de médicaments(antibiotiques, diurétiques, digoxine, méthotrexate) sont éliminées tels quels dans l'urine :c'est à ce cas de figure qu'il vaut mieux réserver l'expression : élimination rénale ou urinaire(cette distinction très utile n'est pas toujours respectée, même dans les
documents de référence qui mentionnent fréquemment : élimination urinaire, essentiellement sous 1) L'excrétion urinaire des xénobiotiques met en jeu les 3 mécanismes de transfert des
substances par le néphron

filtration glomérulaire(barrière de type poreux);
sécrétion tubulaire(barrière à transport actif).
réabsorption tubulaire, qui se limite à une RETRODIFFUSION PASSIVE(On n'a pas d'exemple de
réabsorption par transport pour des xénobiotiques). Fonctionnellement, les 3 mécanismes s'articulent ainsi :
Du débit plasmatique cardiaque(3 l/min chez l'adulte type),1/5 passe dans le rein(flux plasmatique rénal, FPR = 600 ml/min, 36 l/heure, 860 l/jour), dont 1/5 est ultra-filtré au glomérule (débit de filtration glomérulaire, DFG = 120 ml/min, 7 l/heure, 170 l/jour) en même temps que la
fraction libre des micromolécules qu'il contient. Une SM non liée aux protéines sera donc transférée dans l'urine glomérulaire avec une clairance égale au DFG : c'est le cas de la créatinine(ou de
l'inuline), marqueur de cette clairance. L'urine glomérulaire est concentrée le long du tubule, par réabsorption de l'eau dans un rapport volumique de 100 à 1 en moyenne, et donc une substance non réabsorbée se trouvera dans l'urine définitive à une concentration 100 fois plus grande que sa concentration plasmatique. Sous ce fort gradient de concentration, les substance médicamenteuses tendent à rétrodiffuser passivement vers le plasma en traversant la barrière lipoïde constituée par les cellules épithéliales du tubule. Elles ne peuvent le faire que si elles sont suffisamment lipophiles et peu ionisées : la polarité et l'ionisation sont donc des facteurs qui contrarient la rétrodiffusion passive et qui favorisent l'excrétion rénale
Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Devenir des médicaments dans l’organisme(Pharmacocinétique). C) Le reste du FPR «présente» les SM qu'il contient à une éventuelle sécrétion tubulaire, dont
la clairance peut donc à la limite égaler le DPR, 600 ml/min, soit par jour 60 volumes extracellulaires L'élimination rénale des substances étrangères existe donc sous deux
modalités.
2) Molécules filtrées par le glomérule et non rétrodiffusées(exemples:aminosides)

Les molécules des médicaments courants actuels sont suffisamment petites pour être ultrafiltrées, mais seule la fraction libre(ionisée ou non, peu importe) passe dans l'urine glomérulaire, la fraction liée aux protéines est retenue dans le plasma. Par conséquent, seules pourront être excrétées par ce processus les SM qui se lient faiblement ou modérément aux protéines. Pour échapper à la rétro-diffusion passive il faudra en outre qu'elles soient assez polaires et/ou ionisées au pH urinaire. Les SM les plus lipophiles(soit fortement liées soit rétrodiffusables) devront subir soit une élimination rénale par sécrétion tubulaire, soit plus souvent une élimination hépatique par bio-transformation. Exemples :Les médicaments types éliminés essentiellement(> 90 %) par filtration glomérulaire sont les antibiotiques aminosides(type gentamicine = Gentalline*). Ces substances polyhydroxylées
extrêmement polaires, très peu liées aux protéines et ne pénétrant pas dans les cellules, ont le même comportement pharmacocinétique que la créatinine ou l'inuline et sont excrétées avec pratiquement la clairance de la créatinine(demi-vie 2 heures). Contre-exemple :L'anti-épileptique éthosuximide(Zarontin*) n'est pas lié aux protéines et passe dans l'urine glomérulaire, mais la rétrodiffusion tubulaire réabsorbe 80 % de la quantité ultra- 3) Molécules activement sécrétées par le tubule(exemple :pénicillines)
On a identifié deux systèmes distincts de sécrétion active. Leur fonction originelle est probablement d'éliminer des substances endogènes ou apportées par l'alimentation herbivore. Ils sont l'un excrète les métabolites anioniques (acides) :
Acide urique; ac. 5-hydroxy-indole acétique(métabolite ultime de la sérotonine); glucuroconjugués; conjugués de la glycine(exemple :«hippurates», dont la clairance mesure le flux plasm. rénal). Et parmi les substances médicamenteuses : Antibiotiques pénicillines et céphalosporines;diurétiques courants(thiazidiques); anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS, famille de l'aspirine et de l’ibuprofène); agents de contraste pour l'urographie(fabriqués bien entendu pour avoir cette propriété). l'autre excrète les substances cationiques (basiques) :
Amines biogènes, thiamine; alcaloïdes végétaux; médicaments porteurs d'une fonction amine (exemple :nb psychotropes); diurétiques anti-aldostérone. Ces systèmes de transport sont sélectifs et saturables, mais leur sélectivité se limite à la catégorie d'électrolyte transportée. A l'intérieur d'une même catégorie, la saturabilité du transport peut entraîner des compétitions, une substance inhibant le transport d'une autre. Comme pour l'adsorption protéique, on ne connaît d'exemples significatifs de compétition que pour les anioniques. Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Devenir des médicaments dans l’organisme(Pharmacocinétique). Beaucoup de médicaments anioniques peuvent en outre entrer en compétition avec l'élimination active de l'acide urique et entraîner une hyperuricémie, comme l'aspirine à faible dose, certains AINS, les diurétiques, le méthotrexate(Remarque :l'aspirine à forte dose a au contraire un effet urico- éliminateur en inhibant aussi la réabsorption active de l'ac. urique, mécanisme qui apparaît donc Les mécanismes d'excrétion active sont très efficaces :contrairement à la filtration glomérulaire et comme dans le cas des médicaments «à forte extraction hépatique», la fraction liée aux protéines plasmatiques n'échappe pas au transport. Par exemplela pénicilline G, bien que liée à 60 - 70 %, est excrétée par ce mécanisme avec une clairance proche du flux plasmatique rénal (cela est vrai à des degrés divers pour l'ensemble des antibiotiques bêtalactamines (pénicillines et céphalosporines). L'explication est que, pendant le parcours des capillaires rénaux, les complexes réversibles médicament-protéine se dissocient au fur et à mesure que la fraction libre est excrétée, par le classique déplacement d'un équilibre réversible. 4) Médicaments et insuffisance rénale
Les altérations de la fonction rénale provoquent une rétention et une accumulation exagérée des substances à élimination rénale. Ce sont surtout les médicaments éliminés par filtration glomérulaire qui sont affectés, parce que trop polaires pour être bio-transformés assez vite :antibiotiques aminosides, digoxine. Les substances éliminées par sécrétion tubulaire sont mieux prises en charge par la détoxication hépatique(exemples les fibrates, médicaments hypolipémiants). L'insuffisance rénale présente peu de risque de surdosage pour les médicaments éliminés par
bio-transformation oxydative hépatique :les bio-dérivés sont rarement toxiques et finissent toujours
par être excrétés par voie fécale. L'insuffisance rénale doit être au contraire prise en considération
pour les SM éliminées par glucuroconjugaison, les bio-dérivés étant facilement déconjugués par la
flore digestive(recyclage entéro-hépatique) et restituant donc le principe actif qui peut s'accumuler. Par exemple :l'antibiotique quinolone sparfloxacine(Zagam®) bien que totalement éliminé sous forme d'un glucuroconjugué inactif expose au surdosage chez l'insuffisant rénal(Dorr MB & al. Clin Ther 1999; 7 : 1202). Dans le cas de la morphine, le problème se complique encore du fait que l'un des 2 glucuronides est pharmacologiquement actif. Avant d'instaurer un traitement médicamenteux de longue durée, il faut toujours prendre en considération la fonction rénale, mais surtout pour les médicaments éliminés pour plus de 50 % par le rein. Penser, outre les insuffisances pathologiques, à l'insuffisance rénale «physiologique» du sujet Pour les plus dangereux, on dispose de règles d'ajustement de la posologie qui seront mieux comprises après les éléments de pharmacocinétique qui vont suivre. Cet ajustement se fait sur la CLAIRANCE DE LA CREATININE, mesurée (CLcr) ou à défaut estimée sur la créatininémie, par exemple
CGcr [ml/min] = a x {140 - âge[an]} x poids[kg] / créatininémie[µM], a=1,23 ou 1,04 (H ou F)
(Cockcroft DW, Gault MH. Nephron 1976;16::31). Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Devenir des médicaments dans l’organisme(Pharmacocinétique). Les antibiotiques aminosides sont l'exemple majeur de ce problème :éliminés en totalité par le
rein, ils s'accumulent très vite si l'on ne diminue pas leur posologie en fonction de la créatinine. Or ils sont toxiques à forte concentration pour l'oreille interne et pour le rein lui-même. Certains médicaments sont tout simplement contre-indiqués chez l'insuffisant rénal : Exemple :les diurétiques (à l'exception des d. dits «de l'anse de Henlé»).

Source: http://cochlea.iurc.montp.inserm.fr/enseignement/cycle_2/Autres-Mod-Oblig/MB4/MB4_elimination.pdf

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Student Name ____________________ School/Team ____________________ REGISTRATION/EMERGENCY INFORMATION FORM Required for ALL students at High Trails: • Completion of EMERGENCY INFORMATION FORM • Parent/Legal Guardian signature for AUTHORIZATION FOR EMERGENCY TREATMENT • Parent/Guardian signature PART A: AUTHORIZATION FOR OVER-THE-COUNTER MEDICATION Complete PART

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2013 CAMP DREAMCATCHER COUNSELOR-IN-TRAINING/ LEADER-IN-TRAINING APPLICATION Dear Friend, Thank you for your interest in the Camp Dreamcatcher Counselor-in-Training and Leader-in- Training Programs. Enclosed you will find the 2013 CIT/LIT application. Camp will be held from Sunday, August 18th to Saturday, August 24th ,2013. Camp Dreamcatcher will be held at CAMP SAGINAW, loca

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