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LE MEDICAMENT ET LA MALADIE D’ALZHEIMER
Hervé ALLAIN
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
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I – INTRODUCTION
V – INDICATIONS
II – OBJECTIFS DU TRAITEMENT
VI – PHARMACOVIGILANCE
III – PHARMACOLOGIE CLINIQUE
VII – CONCLUSION
IV – LES MEDICAMENTS
VIII - REFERENCES
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LE MEDICAMENT ET LA MALADIE D’ALZHEIMER
I – INTRODUCTION
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative, décrite en 1907 par Aloïs Alzheimer, classée dans le groupe des démences. Sur le plan clinique, elle débute progressivement par des déficits cognitifs, et tout particulièrement des performances mnésiques, qui s’aggravent et s’enrichissent avec le temps. Sur le plan anatomo-pathologique l’hippocampe s’atrophie et des lésions histologiques sont considérées comme les stigmates de la maladie : les dépôts de substance bêta- amyloïde (Aβ) et les dégénérescences neurofibrillaires (corrélées à l’évolution clinique), constitués de protéines tau hyperphosphorylées. A côté des agrégats protéiques, beaucoup d’autres anomalies ont été décrites notamment au niveau des neurotransmetteurs (le nombre des récepteurs cholinergiques nicotiniques diminue), des canaux ioniques, du calcium intracellulaire, du métabolisme … La connaissance de la physiopathologie de l’affection a fait un bond considérable durant ces cinq dernières années (épidémiologie, génétique, neurochimie …). Le diagnostic, aujourd’hui fiable à 90 %, doit être porté précocement si possible au stade pré- démentiel d’où le concept, encore incertain, du déclin cognitif modéré ou de Mild Cognitive Impairment (MCI). Ceci s’explique par l’existence dorénavant d’une pharmacologie et d’une thérapeutique qui doit être instaurée dès le diagnostic porté.
II – OBJECTIFS DU TRAITEMENT
La mémoire, l’attention, certaines fonctions exécutives sont aujourd’hui accessibles au médicament (voir sur le site : pharmacologie de la cognition). Les médicaments pourront corriger les déficits caractéristiques de la MA (effet symptomatique) ou, dans le futur, en retarder la progression par impact direct sur les mécanismes physiopathologiques identifiés (effet physiopathologique) et expliquant ces déficits.
2. Les manifestations psycho-comportementales L’évolution de la MA est souvent émaillée de phénomènes psychiatriques (anxiété, dépression, hallucinations, délire …) et comportementaux (agitation, déambulation, agressivité …) voire de troubles du couple veille/sommeil (inversion du rythme nycthéméral). Le médicament, essentiellement les psychotropes, visera à corriger cette L’épidémiologie, surtout française, sous l’égide de l’Université de Bordeaux (enquête et cohorte PAQUID) a identifié les principaux facteurs de risque de la MA (détermination des odds-ratio ou OR). Ces données épidémiologiques n’ont pas été soumises au verdict de l’essai clinique (obtention d’une preuve de causalité) et en ce sens ne peuvent être préconisées de manière systématique. Seuls certains paramètres (curieusement à impact cardiovasculaire, dans une maladie dite neurodégénérative !) méritent considération : les oestrogènes, le tabagisme, le cholestérol, les anti- inflammatoires non stéroïdiens (?), les allèles de l’apolipoprotéine E (ε4).
III – PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Chaque molécule répondant à une hypothèse donnée (exemple : la théorie cholinergique ; la toxicité de l’Aβ …) suit le parcours usuel de la phase I à l’autorisation de mise sur la marché (AMM).
Durant les phases précoces (I et II) les grandes questions sont : 1) la recherche de la dose optimale ; 2) la sécurité ; 3) l’obtention d’une preuve d’activité (effet symptomatique ; effet cytoprotecteur).
Pour les médicaments visant à lutter contre la MA, les bridging studies sont obligatoires : ce sont des études chez le malade lui-même avec des objectifs identiques à ceux de la phase II a (recherche de la dose maximale tolérée ; profil de sécurité ; différence avec le volontaire sain).
Les outils d’évaluation restent : 1) les batteries de tests psychométriques (en règle informatisée) ; 2) l’EEG continu avec analyse spectrale ; 3) la neuroimagerie (IRM En phase III, l’essai comparatif utilise des échelles validées au niveau international appréciant les paramètres cognitifs (exemple de l’ADAS-cog), l’opinion globale du médecin et de la famille (CGI) et la vie de tous les jours (IADL) ; les signes psychocomportementaux peuvent être évalués par des échelles spécifiques (NPI).
Les essais durent au moins 6 mois, en groupes parallèles ; les profils évolutifs sont IV – LES MEDICAMENTS
Pour l’instant les produits ayant obtenu l’AMM sont tous des anticholinestérasiques (inhibiteurs de l’enzyme de dégradation de l’Acétylcholine du cerveau : I-AChE). Le premier produit commercialisé était la Tacrine (CognexTM) abandonné pour risque d’élévation des aminotransférases hépatiques. Pour l’instant encore, il n’y a pas d’essais publiés comparant les produits entre eux. Ces I–AchE peuvent être réversibles rapides (donepézil, galantamine), réversibles lents (rivastigmine ; l’effet persiste alors que l’inhibiteur a disparu ) ou irréversibles (c’est ainsi qu’agissent les insecticides et Le donepézil (AriceptTM ) est efficace à 5 mg/j ; la posologie de 10 mg/j en une La rivastigmine (ExelonTM) doit être progressivement instaurée pour atteindre 12 La galantamine (RéminylTM) doit également être instaurée de manière progressive pour atteindre 16 mg/j en 2 prises. Ce produit est également un modulateur allostérique des récepteurs nicotiniques centraux (voir sur le site : les récepteurs 3 - Les médicaments sans AMM spécifique De nombreux produits à impact très variés ont été évalués dans cette pathologie mais n’ont pas l’AMM. Nous citerons : 1) les antioxydants (vitamine E ou tocophérol ; la Sélégiline ou Déprényl, IMAO-B, utilisé dans la maladie de Parkinson) ; 2) les activateurs du métabolisme neuronal et les nootropes (dérivés du gingko-biloba, piracétam, huperzine, cérébrolysine …).
Il est instructif de rappeler rapidement que certaines produits n’ont pas pu faire la preuve de leur efficacité et donc ont fait abandonner diverses pistes pharmacologiques (et donc autant d’hypothèses) : les oestrogènes, les anti-Cox2, l’hydroxychloroquine Le verdict des essais cliniques est attendu pour l’immunisation anti- Aβ (« vaccination »), les agonistes des récepteurs nicotiniques, les modulateurs des récepteurs au glutamate (NMDA) comme la mémantine (AMPA), le clioquinol (chélateur du cuivre et du fer empêchant l’oxydation des métalloprotéines telle la Aβ), les hypocholestérolémiants (statines), les inhibiteurs des secrétases (β,γ) … La lecture des travaux en cours, donc le futur thérapeutique, illustre la diversité des pistes de V – LES INDICATIONS
Les 3 I-AChE doivent être prescrits dès que le diagnostic de MA est porté et que la sévérité (jugée par exemple sur le MMS ou minimental state, échelle de 0 à 30) est légère ou modérée. Aucun argument ne justifie un arrêt du traitement en cours voire le switch d’un médicament à l’autre. Ces médicaments améliorent les signes de la MA, les activités quotidiennes et retardent la mise en institution de quelques Les psychotropes seront à utiliser avec précaution et pour une durée limitée chaque fois que des troubles psychocomportementaux apparaîtront. Le problème est qu’ils n’ont pas fait l’objet d’évaluation spécifique dans cette indication à l’exception, aujourd’hui, de deux antipsychotiques, le tiapride (doses inférieures à 300 mg/j) et la risperdone (dose inférieure à 2 mg/j) dans l’agitation et l’agressivité. Le souci de la sécurité d’emploi dans tous les cas reste primordial (pharmacovigilance).
Les cas dépistés tardivement (MMS< 10) font l’objet d’essais cliniques particuliers. Il en est de même du MCI : la galantamine est à l’étude dans cette indication ; le piribédil (Trivastal retard LP) a fait l’objet d’un essai positif.
Pour le neurologue, le problème aujourd’hui est celui du traitement des autres démences (maladie à Corps de Léwy, démence Fronto-Temporale, démence sémantique, démence vasculaire, maladies à prions …) sachant que ces chapitres sont activement travaillés en recherche clinique.
V – LA PHARMACOVIGILANCE
Les 3 I-AchE sont en général bien tolérés même si des effets indésirables de type A sont classiques, en rapport avec l’augmentation des concentrations d’Acétylcholine en Cauchemars et parfois agitation modérée sont rares mais existent.
Nausées, ballonnements digestifs, diarrhées sont classiques.
La diminution de la vitesse de conduction cardiaque et l’augmentation de la période réfractaire du nœud auriculo-ventriculaire restent une préoccupation (risque de Le constat d’effets de type B conduit en général à l’abandon des produits (exemple des syndromes myasthéniformes avec un I-AchE irréversible, le métrifonate, inhibiteurs des secrétases et leucémies par impact sur le système NOTCH).
L’impact des produits sur les cytochromes hépatiques P450 (donepézil, galantamine) est à connaître car possible source d’interactions médicamenteuses ; VI – CONCLUSION
Le médicament reste aujourd’hui un élément clé dans la prise en charge de la MA. Son impact bénéfique peut se juger dans la vie de tous les jours. Les données les plus récentes de la biologie trouvent enfin leur prolongement dans la pharmacologie qui n’en est qu’à ses balbutiements.
REFERENCES
Le futur thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer. In : les nouveaux défis de la maladie d’Alzheimer. Interligne/Médigone 2002 (In Press).
ALLAIN H, BENTUE-FERRER D, BELLIARD S, REYMANN JM, DJEMAI M, Le déclin cognitif modéré ou le Mild Cognitive Impairment (MCI) : perspectives ALLAIN H, TRIBUT O, REYMANN JM, POLARD E, BENTUE-FERRER D Perspectives médicamenteuses dans la maladie d’Alzheimer Annales de Médecine Interne (Paris) 2001 (In Press) BENTUE-FERRER D, MICHEL BF, REYMANN JM, ALLAIN H Les médicaments face à la maladie d’Alzheimer Revue de Gériatrie 2001 ; 26 : 511 – 522 A portrait of Alzheimer secretases – New features and familiar face Cholesterol modulation as an emerging strategy for the treatment of Alzheimer’s Drug Discovery Today 2001 ; 6 : 1049 - 1055 Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild Am J Psychiatry 2001 ; 158 : 1517 – 1519 SCHUCK S, BENTUE-FERRER D, BEAUFILS C, POLARD C, BELLIARD S, Effets indésirables et médicaments de la maladie d’Alzheimer WISNIEWSKI T, SIGURDSSON EM, AUCOUTURIER P, FRANGLONE B Conformation as therapeutic target in the prionoses and other neurodegenerative conditions. In : Baker HF, ed. Molecular pathology of the prions. TOTOWA, NJ :

Source: http://amem.free.fr/textes/download/TTTAl.pdf