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Synthese neuartiger Sulfoximine für die asymmetrische
Metallkatalyse
Von der Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften der RWTH Aachen University zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Naturwissenschaften Jörg Sedelmeier
Berichter:Universitätsprofessor Dr. C. BolmUniversitätsprofessor Dr. D. Enders Tag der mündlichen Prüfung: 9. Mai 2008 Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek onlineverfügbar.
AACHENER BEITRÄGE ZUR CHEMIE
(Aachener Beiträge zur Chemie ; Bd. 87)Zugl.: Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2008 Jörg SedelmeierSynthese neuartiger Sulfoximine für die asymmetrische Metallkatalyse Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek
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ten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar.
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1. Auflage 2008 Verlagsgruppe Mainz GmbH AachenSüsterfeldstr. 83, 52072 AachenTel. 0241/87 34 34Fax 0241/875577www.Verlag-Mainz.de Druck und Verlagshaus Mainz GmbH AachenSüsterfeldstraße 8352072 AachenTel. 0241/873434Fax 0241/875577www.DruckereiMainz.dewww.Druckservice-Aachen.de Satz: nach Druckvorlage des AutorsUmschlaggestaltung: Druckerei Mainz printed in GermanyD 82 (Diss. RWTH Aachen) Die vorliegende Arbeit wurde unter Leitung von Prof. Dr. Carsten Bolm in der Zeitvon Dezember 2004 bis April 2008 am Institut für Organische Chemie der RWTH Aa-chen University durchgeführt.
Ich danke Herrn Prof. Dr. Carsten Bolm für die Möglichkeit der Anfertigung dieserDissertation unter optimalen Arbeitsbedingungen in seiner Arbeitsgruppe und denvielen gewährten Freiheiten während dieser Zeit.
Herrn Prof. Dr. Dieter Enders danke ich für die freundliche Übernahme des Korrefe-rats.
Teile dieser Arbeit sind bereits veröffentlicht: 1. Efficient Copper-Catalyzed N-Arylation of Sulfoximines with Aryl Iodides and Aryl Bromides
J. Sedelmeier, C. Bolm J. Org. Chem. 2005, 70, 6904.
2. Application of β-Hydroxysulfoximines in Catalytic Asymmetric Phenyl Transfer Reac- tions for the Synthesis of Diarylmethanols
J. Sedelmeier, C. Bolm J. Org. Chem. 2007, 72, 8859.
3. C1-Symmetric Oxazolinylsulfoximines as Ligands in Copper-Catalyzed Asymmetric Mu- kaiyama Aldol Reactions
J. Sedelmeier, T. Hammerer, C. Bolm Org. Lett. 2008, 10, 917.
Inhaltsverzeichnis
Einleitung
Asymmetrische Katalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Die Stoffklasse der Sulfoximine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Historische Entwicklung und Eigenschaften von Sulfoximinen .
Strategien zur Synthese von Sulfoximinen . . . . . . . . . . . . .
Funktionalisierungen von Sulfoximinen . . . . . . . . . . . . . . .
Funktionalisierungen am α-Kohlenstoff . . . . . . . . .
Funktionalisierungen am Iminstickstoff . . . . . . . . . 10 Sulfoximine in der asymmetrischen Metallkatalyse . . . . . . . . 12 Enantioselektive Addition von Alkylzinkreagenzien an Aldehyde . . . . 161.3.1 Alternative Synthesemöglichkeiten von enantiomerenreinen Di-arylmethanolen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Bedeutung enantiomerenreiner Diarylmethanole . . . . . . . . . 22 Die Mukaiyama-Aldolreaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Die Henry-Reaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Aufgabenstellung
Hauptteil
Synthese C1-symmetrischer β-Hydroxysulfoximine . . . . . . . . . . . . 35 β-Hydroxysulfoximine in der asymmetrischen Phenylierung von Alde- hyden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Kupfer-katalysierte N-Arylierung von Sulfoximinen . . . . . . . . . . . . 42 Synthese neuartiger C1-symmetrischer Oxazolinylsulfoximine . . . . . . 49 Oxazolinylsulfoximine in der asymmetrischen Mukaiyama-Aldolreaktion 51 Oxazolinylsulfoximine in der asymmetrischen Nitroaldol-Reaktion . . . 61 Zusammenfassung und Ausblick
Experimenteller Teil
Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 735.1.1 Allgemeine Arbeitstechniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 Reinigung und Trocknung von Lösungsmitteln . . . . . . . . . . 73 Kommerziell erhältliche Reagenzien . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 Analytik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 Chromatographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Allgemeine Arbeitsvorschriften . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Synthese von β-Hydroxysulfoximinen (AAV1) . . . . . . . . . . . 75 Phenyltransfer auf Aldehyde mittels Diphenylzink (AAV2) . . . 75 N-Arylierung von Sulfoximinen (AAV3) . . . . . . . . . . . . . . 76 Synthese der Aryloxazoline (AAV4) . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 Synthese der Oxazolinylsulfoximine (AAV5) . . . . . . . . . . . . 77 Kupfer-katalysierte Mukaiyama-Aldolreaktionen (AAV6) . . . . . 77 Synthese und Arbeitsvorschriften . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 775.3.1 Synthese von NH-Sulfoximinen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 775.3.1.1 (+)-(S)-S-iso-Butyl-S-phenylsulfoximin (24a) . . . . . . . 77
Synthese von β-Hydroxysulfoximinen . . . . . . . . . . . . . . . . 785.3.2.1 (S)-1,1-Diphenyl-2-(S-phenylsulfon-imidoyl)-
ethanol (22ab) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
(S)-2-Methyl-1-(S-phenylsulfon-imidoyl)-
propan-2-ol (22ac) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
(S)-1-[(N-Methyl-S-phenylsulfonimidoyl)-
methyl]-cyclo-heptanol (22ca) . . . . . . . . . . . . . . . 80
(S)-2-(N-Methyl-S-phenylsulfonimidoyl)-
-1,1-diphenyl-ethanol (22cb) . . . . . . . . . . . . . . . . 80
(S)-2-Methyl-1-(N-methyl-S-phenylsulfon-imidoyl)-
propan-2-ol (22cc) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
(SS,R)-3-Methyl-1-(N-methyl-S-phenylsulfon-imidoyl)-
2-phenyl-butan-2-ol (22cd) . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
(SS,S)-3-Methyl-1-(N-methyl-S-phenylsulfon-imidoyl)-
2-phenyl-butan-2-ol [(dia)-22cd] . . . . . . . . . . . . . . 82
(SS,S/R)-1-(4-Chlorophenyl)-2-(N-methyl-S-phenylsul-
fon-imidoyl)-ethanol (22ce) . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
(SS,S/R)-2,3,3-Trimethyl-1-(N-methyl-S-phenylsulfon-
imidoyl)-butan-2-ol (22cf) . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
5.3.2.10 (SS,S/R)-1-(N-methyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- 2,3-diphenyl-propan-2-ol (22cg) . . . . . . . . . . . . . . 85
5.3.2.11 (SS,S/R)-1-(N-Methyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- 2-(1-naphthyl)-propan-2-ol (22ch) . . . . . . . . . . . . . 85
5.3.2.12 (SS,S/R)-1-(N-Methyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- 2-(2-naphthyl)-propan-2-ol (22ci) . . . . . . . . . . . . . 86
5.3.2.13 (SS,S/R)-1-(N-Methyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- 2-(2-naphthyl)-propan-2-ol [(dia)-(22ci)] . . . . . . . . . 87
5.3.2.14 (S)-1-[(N-Methyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- methyl]-cyclo-pentanol (22cj) . . . . . . . . . . . . . . . 88
5.3.2.15 (S)-9-[(N-Methyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- methyl]-9H-fluoren-9-ol (22ck) . . . . . . . . . . . . . . . 88
5.3.2.16 (SS,S/R)-1-Cyclohexyl-2-(N-methyl-S-phenylsulfon- imidoyl)-1-phenyl-ethanol (22cl) . . . . . . . . . . . . . . 89
5.3.2.17 (SS,S/R)-1-Cyclohexyl-2-(N-methyl-S-phenylsulfon- imidoyl)-1-phenyl-ethanol [(dia)-(22cl)] . . . . . . . . . 90
5.3.2.18 (S)-2-(N-Methyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- 1,1-bis-[4-(trifluoromethyl)-phenyl]-ethanol (22cm) . . . 91
5.3.2.19 (SS,S/R)-1-(N-Methyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- 2-phenyl-propan-2-ol (22cn) . . . . . . . . . . . . . . . . 91
5.3.2.20 (SS,S/R)-1-(N-Methyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- 2-phenyl-propan-2-ol [(dia)-(22cn)] . . . . . . . . . . . . 92
5.3.2.21 (S)-1-[(N-Ethyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- methyl]-cyclo-pentanol (22dj) . . . . . . . . . . . . . . . 93
5.3.2.22 (SS,S/R)-1-(N-Ethyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- 2-(2-naphthyl)-propan-2-ol (22di) . . . . . . . . . . . . . 94
5.3.2.23 (S)-1-[(N-Ethyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- methyl]-cyclo-heptanol (22da) . . . . . . . . . . . . . . . 94
5.3.2.24 (S)-1-[(S-Phenyl-N-propylsulfon-imidoyl)- methyl]-cyclo-pentanol (22ej) . . . . . . . . . . . . . . . 95
5.3.2.25 (SS,S/R)-2-(2-Naphthyl)-1-(S-phenyl-N-propylsulfon- imidoyl)-propan-2-ol (22ei) . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
5.3.2.26 (SS,S/R)-2-(1-Naphthyl)-1-(S-phenyl-N-propylsulfon- imidoyl)-propan-2-ol (22eh) . . . . . . . . . . . . . . . . 96
5.3.2.27 (SS,S /R)-1-(N-Isobutyl-S-phenylsulfon-imidoyl)- 2-(2-naphthyl)-propan-2-ol (22fi) . . . . . . . . . . . . . 97
5.3.2.28 (SS,S /R)-1-(N-Isobutyl-S-phenyl-sulfon-imidoyl)- 2-(2-naphthyl)-propan-2-ol [(dia)-(22fi)] . . . . . . . . . 98
5.3.2.29 (S)-1-[(N-Isobutyl-S-phenyl-sulfon-imidoyl)- methyl]-cyclo-pentanol (22fj) . . . . . . . . . . . . . . . 99
5.3.2.30 (SS,S/R)-1-(N,S-diphenyl-sulfon-imidoyl)- 2-phenyl-propan-2-ol (22gn) . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Synthese von Diarylmethanolen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1005.3.3.1 (S)-(4-Chlorophenyl)phenylmethanol (65a) . . . . . . . 100
(S)-(4-Biphenyl)phenylmethanol (65b) . . . . . . . . . . 101
(S)-(4-Methylphenyl)phenylmethanol (65c) . . . . . . . 101
(S)-Mesitylphenylmethanol (65d) . . . . . . . . . . . . . 102
(S)-(2-Chlorophenyl)phenylmethanol (65e) . . . . . . . . 102
(S)-(4-Fluorophenyl)phenylmethanol (65f) . . . . . . . . 103
(S)-(4-Dimethylamino)phenyl-methanol (65g) . . . . . . 103
(S)-(4-Methoxyphenyl)phenylmethanol (65h) . . . . . . 104
(S)-(2-Furyl)phenylmethanol (116) . . . . . . . . . . . . 104
5.3.3.10 (R)-2-Methyl-1-phenylpropanol (118) . . . . . . . . . . . 105
Synthese von N-Arylsulfoximinen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1055.3.4.1 N-(Phenyl)-S-methyl-S-phenylsulfoximin (119a) . . . . 105
N-[2-(Nitro)phenyl]-S-methyl-S-phenyl-
sulfoximin (119b) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
N-[3-(Nitro)phenyl]-S-methyl-S-phenyl-
sulfoximin (119c) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
N-[4-(Nitro)phenyl]-S-methyl-S-phenyl-
sulfoximin (119d) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
N-[2-(Methoxy)phenyl]-S-methyl-S-phenyl-
sulfoximin (119e) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
N-[4-(Methyl)phenyl]-S-methyl-S-phenyl-
sulfoximin (119f) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
N-[3-(Cyano)phenyl]-S-methyl-S-phenyl-
sulfoximin (119g) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
N-[4-(Ethyloxycarbonyl)phenyl]-S-methyl-S-phenyl-
sulfoximin (119h) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
N-[2,4,6-(Trichloro)phenyl]-S-methyl-S-
phenylsulfoximin (119i) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
5.3.4.10 N-[2-(Diphenylphosphanoxid)phenyl]-S-methyl-S- phenylsulfoximin (119j) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
5.3.4.11 N-[4-(Methoxy)phenyl]-S-methyl-S-phenyl- sulfoximin (119l) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
5.3.4.12 N-[3,5-(Dimethyl)phenyl]-S-methyl-S-phenyl- sulfoximin (119m) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
5.3.4.13 N-[2-(Methyl)phenyl]-S-methyl-S-phenyl- sulfoximin (119n) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
5.3.4.14 N-[2-(Fluoro)phenyl]-S-methyl-S-phenyl- sulfoximin (119p) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
5.3.4.15 N-[2-Thiophenyl]-S-methyl-S-phenylsulfoximin (119q) 113
5.3.4.16 N-[2-Pyridinyl]-S-methyl-S-phenylsulfoximin (119r) . . 113
5.3.4.17 N-[2-(6-Methyl)-pyridinyl]-S-methyl-S-phenyl-
sulfoximin (119s) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
Synthese der Aryloxazoline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1155.3.5.1 (S)-2-(2-Bromophenyl)-4-tert-butyl-4,5-
dihydrooxazol (120a) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
2-(2-Bromophenyl)-4,4-dimethyl-4,5-
dihydrooxazol (120b) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
(S)-2-(2-Bromophenyl)-4-phenyl-4,5-
dihydrooxazol (120c) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
(4S,5R)-2-(2-Bromophenyl)-4-methyl-5-phenyl-4,5-
dihydrooxazol (120d) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
(S)-2-(2-Bromophenyl)-4-neo-pentyl-4,5-
dihydrooxazol (120e) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
(S)-2-(2-Bromophenyl)-4-iso-propyl-4,5-
dihydrooxazol (120f) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Synthese der Oxazolinylsulfoximine . . . . . . . . . . . . . . . . . 1185.3.6.1 (S)-N2-[(4S)-4-(tert-Butyl)-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-
phenyl]-S-methyl-S-phenylsulfoximin (113a) . . . . . . 118
(S)-N[2-[(4,4-Dimethyl)-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-
phenyl]-S -methyl-S-phenylsulfoximin (113b) . . . . . . 119
(S)-N[2-[(4S)-4-Phenyl-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-
phenyl]-S-methyl-S-phenylsulfoximin (113c) . . . . . . 119
(S)-N[2-[(4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-2-
oxazolyl]phenyl]-S-methyl-S-phenylsulfoximin (113d) . 120
(S)-N[2-[(4S)-4-(neo-Pentyl)-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-
phenyl]-S-methyl-S-phenylsulfoximin (113e) . . . . . . 121
(S)-N[2-[(4S)-4-(iso-Propy)-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-
phenyl]-S-methyl-S-phenylsulfoximin (113f) . . . . . . . 121
(S)-N[2-[(4S)-4-(iso-Propy)-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-
phenyl]-S-(iso-butyl)-S-phenylsulfoximin (113g) . . . . . 122
(S)-N[2-[(4S)-4-(tert-Butyl)-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-
phenyl]-S-(iso-butyl)-S-phenylsulfoximin (113h) . . . . 123
(S)-N[2-[(4S)-4-(neo-Pentyl)-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-
phenyl]-S-(iso-butyl)-S-phenylsulfoximin (113i) . . . . . 123
5.3.6.10 (S)-N[2-[(4S)-4-Phenyl-4,5-dihydro-2-oxazolyl]- phenyl]-S-xylyl-S-phenylsulfoximin (113j) . . . . . . . . 124
Synthese der Mukaiyama-Aldol-Produkte . . . . . . . . . . . . . . 1255.3.7.1 (R)-Methyl-(2-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4-phenyl)-
butanoat (96a) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
(R)-Methyl-[2-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4-(2-naphthyl)]-
butanoat (96b) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
(R)-Methyl-[2-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4-(1-naphthyl)]-
butanoat (96c) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
(R)-Methyl-[2-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4-(4-bromo-
phenyl)]-butanoat (96d) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
(R)-Methyl-[2-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4-(4-methoxy-
phenyl)]-butanoat (96e) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
(R)-Methyl-[2-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4-(2-methoxy-
phenyl)]-butanoat (96f) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
(R)-Methyl-[2-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4-(2-methyl-
phenyl)]-butanoat (96g) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
(R)-Methyl-[2-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4-(2,4-di-chloro-
phenyl)]-butanoat (96h) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
(R)-Methyl-[2-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)]-2,3-
dimethyl-4-oxobutanoat (96i) . . . . . . . . . . . . . . . 130
5.3.7.10 (R)-Methyl-[2-hydroxy-2-methyl-4-oxo-4-(4-chloro- phenyl)]-butanoat (96j) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
5.3.7.11 (1’S,4R)-4-(1’-Hydroxy-1’-methoxy-carbonyl-ethyl)-5- oxacyclo-pent-2-enon (121) . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
5.3.7.12 (R)-Methyl-(2-hydroxy-2-methyl-4-phenyl)- butanoat (136) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
5.3.7.13 (R)-Methyl-(2-acetoxy-2-methyl-4-phenyl)- butanoat (137) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
5.3.7.14 (R)-4-Hydroxy-5-methyl-5-phenethyl-furan- 2-(5H)-on (138) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
5.3.7.15 (2R)-4-(4-Methoxy-phenyl)-1-methyl-2-hydroxy-2,3- dimethyl-succinat (139) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
Synthese des Nitro-Aldolproduktes . . . . . . . . . . . . . . . . . 1355.3.8.1 2-Nitro-1-(4-nitrophenyl)-ethanol (140a) . . . . . . . . . 135
A Literaturverzeichnis
B Abkürzungen
C Danksagung
D Lebenslauf
1 Einleitung
1.1 Asymmetrische Katalyse
Chiralität ist ein wichtiges und interessantes in der Natur auftretendes Phänomen.
Der Begriff der Chiralität stammt aus dem Griechischen (cheir = Hand) und wurde
vor über hundert Jahren von Lord Kelvin geprägt. Demnach sind zwei Gegenstände
oder Moleküle chiral, wenn Bild und Spiegelbild nicht zur Deckung gebracht werden
können. Ein anschauliches Beispiel stellt die rechte und die linke Hand eines Men-
schen dar.1,2 Nach Lord Kelvin sind zwei rechte (oder zwei linke) Hände homochi-
ral, während rechte und linke Hand heterochiral sind. Insbesondere auf molekularer
Ebene spielt die Chiralität oft eine entscheidende Rolle, da die meisten Moleküle mit
biologisch wichtigen Funktionen stereogene Zentren aufweisen. Die entscheidenden
Bausteine der belebten Natur wie Aminosäuren (mit Ausnahme des Glycins) oder Zu-
cker sind chiral und kommen zudem nur im hohen Überschuss einer Enantiomeren-
form natürlich vor. Daher ist es nicht weiter verwunderlich, dass lebende Organismen
unterschiedliche Reaktionen auf enantiomere Verbindungen zeigen.3 Somit wird ver-
ständlich, dass jedes Enantiomer eines Enantiomerenpaars bedeutend unterschiedlich
mit seiner chiralen Umgebung wechselwirkt.
Auf Grund dieser unterschiedlichen Wechselwirkungen ist es insbesondere bei der
Synthese pharmakologisch aktiver Substanzen für Arzneimittel,4,5 bei Duft- und Aro-
mastoffen6,7 und in zunehmendem Maße auch bei Agrochemikalien wichtig,8 beide
Enantiomere auf ihre biologische Aktiviät bzw. Toxizität und die physiologische Wir-
kung auf Organismen zu untersuchen. Wie deutlich sich die Wirkung zweier Enantio-
mere unterscheiden können, wird am Beispiel von Ethambutol (Myambutol®) erläu-
tert.
(S,S)-1 findet Anwendung als Antituberculostatikum, wohingegen (R,R)-1 zur Erblin-
dung führt (Abb. 1.1). Ein Enantiomer kann also die gewünschte biologische Wir-
(S,S)- 1
(R,R)-1
Abbildung 1.1: Unterschiede
kung aufweisen (Eutomer), während das andere Enantiomer entweder weniger aktiv
bzw. wirkungslos ist oder wie (R,R)-1 sogar schädigend sein kann (Distomer). Dieser
Aspekt ist vor allem bei der Synthese chiraler Arzneistoffe zu berücksichtigen, denn
auf Grund von Zulassungsrichtlinien müssen beide Enantiomere separat auf ihre phy-
siologische Wirkung überprüft werden.4,9
In den vergangenen zwei Dekaden hat die Herstellung von enantiomerenreinen Pro-
dukten wie Vitaminen, Pharmazeutika, Agrochemikalien und Duft- oder Geschmack-
stoffen stark zugenommen. Vor diesem Hintergrund beschäftigt sich die „asymme-
trische Synthese“ gezielt mit der Herstellung enantiomerenangereicherter Verbindun-
gen. Enantiomerenreine Produkte sind prinzipiell durch Racematspaltung,10,11 enzy-
matische bzw. biokatalytische Verfahren,12,13 chiral pool-Synthesen14 oder asymmetri-
sche Synthesen mit stöchiometrischen Mengen eines Auxiliars15 oder substöchiome-
trischen Mengen eines Katalysators zugänglich.16,17
In der enantioselektiven, chemischen Katalyse wird häufig auf eine Metallquelle und
einen chiralen Liganden als Katalysatorvorläufer zurückgegriffen. Die Kombination
aus diesen beiden Aspekten (Metall und Ligand) ergibt eine nahezu unendliche An-
wendungsbreite im Hinblick auf zu katalysierende Reaktionen. Neben der Kontrol-
le der Stereochemie durch Verwendung chiraler Katalysatoren bietet die enantiose-
lektive Katalyse auch die Vorzüge der allgemeinen Katalyse. Ein Katalysator senkt
die Aktivierungsenergie für eine gegebene Reaktion ab, wodurch diese beschleunigt
wird bzw. bei deutlich milderen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann.
Des Weiteren besteht die Möglichkeit durch Verwendung eines geeigneten Katalysa-
tors unerwünschte Konkurrenzreaktionen zu unterdrücken und somit das gewünsch-
te Produkt bevorzugt zu erhalten.18,19
Trotz der rasanten Entwicklung auf dem Gebiet der Katalysatorforschung findet die
asymmetrische Katalyse nur bedingt Anwendung in großtechnischen Verfahren.20–22
Als Gründe können die Kosten für Katalysatorentwicklung und der damit verbun-
denen Entwicklungszeit aufgeführt werden, aber auch die Abhängigkeit von Kosten-
schwankungen der benötigten Edelmetalle und die Verfügbarkeit der Liganden. Hin-
zu kommen weitere wichtige Anforderungen, denen ein Katalysator in industriellen
Prozessen gerecht werden muss, wie zum Beispiel Stabilität, Handhabbarkeit, Rezy-
klisierbarkeit, Toxizität, Chemoselektivität, Toleranz gegenüber funktionellen Grup-
pen sowie Katalysatoraktivität und -produktivität.
Dass trotz der hohen Anforderungen an einen Katalysator ein enantioselektiver, ka-
talytischer Prozess wirtschaftlich und ökologisch sein kann, lässt sich an einigen Bei-
spielen belegen. So stellt die Firma Syngenta das Herbizid (S)-Metolachlor21 (Abb. 1.2)
und Takasago (−)-Menthol23,24 (Abb. 1.3) großtechnisch her. Schlüsselschritte der Syn-
these stellen dabei asymmetrische Reaktionen dar.
Im Fall der Herstellung von (S)-Metolachlor (5) (Abb. 1.2) wird das Intermediat 4
durch eine Iridium-katalysierte Hydrierung des Imins 3, in Gegenwart des Diphos-
phinliganden 2 erzeugt. Bei 50 °C und 80 bar Wasserstoffdruck kann das Herbizid mit
79% ee erhalten werden.25–27
Bei der Herstellung von (−)-Menthol (9) (Abb. 1.3) findet eine Rhodium-katalysierte,
asymmetrische Isomerisierung des Diethylgeranylamins (7) zum (R)-Citronellaldieth-
Ir/Xyliphos2
Abbildung 1.2: Teilschritte der Synthese von (S)-Metolachlor (5).
(S)-6
[Rh((S)-6)(COD)]ClO4
(R)-8
Abbildung 1.3: Asymmetrische Isomerisierung von Diethylgeranylamin nach Taka-
sago zur Synthese von (−)-Menthol (9).
ylamin (8) mit exzellentem Enantiomerenüberschuss Anwendung. Der von Noyori
entwickelte zweizähnige, axial-chirale Diphosphin-Ligand BINAP (6)28 erweist sich
in der hier dargestellten Reaktion als effektiv und findet weitere Anwendung in zahl-
reichen anderen asymmetrischen Reaktionen.29
Obwohl bisher nur vereinzelte enantioselektive, katalytische Reaktionen in großtech-
nischen Produktionen zu finden sind, zeigen die genannten Beispiele, dass deren Ein-
satz in der Industrie durchaus Anwendung finden. Zusammenfassend weist das Ge-
biet der Katalyseforschung großes Potential für zukünftige chemische Prozessführun-
gen im Industriemaßstab auf. Daher sind Weiterentwicklungen bestehender Kataysa-
torsysteme sowie die Etablierung neuer Katalysatoren für asymmetrische Reaktionen
wichtig und erstrebenswert.
1.2 Die Stoffklasse der Sulfoximine
1.2.1 Historische Entwicklung und Eigenschaften von Sulfoximinen
Die Stoffklasse der Sulfoximine30–32 wurde im Jahre 1949 von Bentley und Whitehead
im Zusammenhang einer Krankheit, der so genannten Hundehysterie oder Laufsucht,
entdeckt.33–38 Auslöser für das abnormale Verhalten der Hunde war die Nahrungs-
aufnahme von mit „Agen“ gebleichtem Getreide. Eine eingehende Untersuchung der
Krankheit ergab, dass gewisse Proteine nach Behandlung des Weizens mit Stickstoff-
trichlorid toxisch wirkten.39 Diese Proteine wiesen einen hohen Anteil der natürlich
vorkommenden Aminosäure (L)-Methionin auf, die durch Oxidation und anschlie-
ßende Iminierung zu (2S,5S)-Methioninsulfoximin (10) reagierte (Abb. 1.4).
(2S,5S)-10
Abbildung 1.4: Das erste isolierte und charakterisierte Sulfoximin: (2S,5S)-
Methioninsulfoximin (10).
Bei der Isolierung und Charakterisierung von 10 wurden zwei diastereomere Ver-
bindungen getrennt, was den Schluss zuließ, dass am Schwefel ein stereogenes Zen-
trum vorliegen musste.38 Seitdem wurde über weitere pharmakologische Anwendun-
gen40–43 für Sulfoximine sowie deren Einsatz als chirale Auxiliare,44–48 als Liganden
für die asymmetrische Katalyse49,50 und als Strukturbausteine in Pseudopeptiden51–55
berichtet.
Strukturell sind Sulfoximine eng mit Sulfonen und Sulfonsäureamiden verwandt und
werden daher auch als Mono-Aza-Analoge der Sulfone aufgefasst.30,31,56 Die Stoff-
klasse der Sulfoximine zeichnet sich durch einen ausgeprägten Doppelbindungscha-
rakter zwischen Sauerstoff und Schwefel sowie Stickstoff und Schwefel und eine ver-
zerrt tetragonale Molekülgeometrie aus.31,57
Abbildung 1.5: Chemische Eigenschaften der Sulfoximine
Die funktionelle Gruppe der Sulfoximine weist eine Vielzahl von interessanten Eigen-schaften auf. (Abb. 1.5) Dabei besonders hervorzuheben ist der amphoteren Charakterdes Stickstoffs und der Acidität der Wasserstoff-Atome in α-Position zum Schwefel(pKa ≈ 32 für R1 = H, R2 = Ph und R3 = Me) sowie des Iminwasserstoffs (pKa ≈ 24für R1 = H, R2 = Ph und R3 = H).58 Des Weiteren stellen sie sich, auch bei extremenReaktionsbedingungen, als chemisch und konfigurativ stabil heraus.
1.2.2 Strategien zur Synthese von Sulfoximinen
Die Herstellung von Sulfoximinen kann generell durch die Iminierung von Sulfoxi-
den 12 oder durch die Oxidation von Sulfiliminen 13 erfolgen (Abb. 1.6). Sowohl die
Sulfoxide als auch die Sulfilimine sind chiral und daher aus stereochemischer Sicht
interessant.
Abbildung 1.6: Allgemeiner Zugang zu Sulfoximinen.
Das am häufigsten angewendete und im Zuge dieser Arbeit benutze Protokoll zur
Herstellung von enantiomerenreinen Sulfoximinen wird am Beispiel von Methyl-phe-
nylsulfoximin (16) beschrieben (Abb. 1.7). Zunächst wird Thioanisol (15) durch Was-
serstoffperoxid und konzentrierter Essigsäure zum entsprechenden Sulfoxid oxidiert.
Anschließende Iminierung mit Natriumazid und konzentrierter Schwefelsäure führt
zum racemischen Sulfoximin 16.59 Durch eine Racematspaltung mittels Camphersul-
fonsäure (CSA) können beide Enantiomere von 16 mit exzellenter Enantioselektivi-
rac- 16
(S)- und (R)-16
Abbildung 1.7: Zugang zu enantiomerenreinem Phenylmethylsulfoximin 16.
tät und Ausbeute erhalten werden.60–62 Weicht man jedoch vom Standardsulfoximin
16 ab, so stößt die erwähnte Racematspaltung an ihre Grenzen. Ein Nachteil der er-
wähnten Iminierung beruht auf der Toxizität, Explosivität und Flüchtigkeit der in
situ erzeugten Stickstoffwasserstoffsäure. Ein etabliertes Protokoll greift deshalb auf
ein alternatives Iminierungsreagenz, O-Mesitylensulfonylhydroxylamin (MSH), zu-
rück.63–66
In letzter Zeit hat sich die asymmetrische Sulfoxidation prochiraler Sulfide zu enantio-
merenreinen Sulfoxiden mit anschließender stereospezifischer Iminierung als vielsei-
tig anwendbar herausgestellt. Chirale Sulfoxide sind weiterhin durch die Addition ei-
ner Organometallspezies an ein diastereomerereines Sulfinyltransferreagenz zugäng-
lich.67–77 Auch für die enantioselektive Iminierung prochiraler Sulfide sind Verfahren
nach Carreira,78 Katsuki79 und Uemura80 bekannt. Die Sulfilimine können mit Enantio-
merenüberschüssen von bis zu 99% erhalten werden.
In neueren Publikationen finden zunehmend Metall-katalysierte (Rh, Ag, Fe, Cu, Ru)
Iminierungsvarianten von Sulfoxiden Anwendung. Durch sie wurde es ermöglicht
Reaktionen bei milderen Reaktionsbedingungen durchzuführen. Zusätzlich wurde
die Nutzung von organischen Aziden81–87 in Kombination mit hypervalenten Iodver-
bindungen oder weniger gefährlichen Iminierungsreagenzien, wie Sulfonamiden an
Stelle der in situ erzeugten Stickstoffwasserstoffsäure ermöglicht.88,89
Ein einfaches Verfahren zur stereospezifischen Iminierung von Sulfoxiden wurde von
Bolm entwickelt (Abb. 1.8).90 Aus diversen Säureamiden, Rh2(OAc)4 und Iodbenzol-
diacetat wird formal ein Nitren-Rest stereoselektiv auf das Sulfoxid übertragen. Das
aus Trifluoracetamid (R3-NH2 = CF3CONH2) resultierende Sulfoximin kann unter ba-
sischen Bedingungen zum synthetisch wertvollen NH-Sulfoximin gespalten werden.
Die Iminierung des enantiomerenreinen Sulfoxids verläuft unter Retention der Konfi-
guration und ergibt das Sulfoximin in enantiomerenreiner Form.
Abbildung 1.8: Stereoselektive Iminierung von Sulfoxiden nach Bolm.
Daraufhin entwickelte Bolm eine Silber(I)-katalysierte Methode zur Iminierung vonSulfoxiden. Eine Kombination aus 4,4’,4”-Tri-tert-butyl-2,2’:6’,2”-terpyridin (4,4’,4”- Abbildung 1.9: Ag(I)-katalysierte Iminierung von Sulfoxiden nach Bolm.
tBu3tpy) und Silbernitrat ermöglichte die Synthese vielzähliger N-geschützter Sulf-oximine in guten Ausbeuten (Abb. 1.9).91 Auch in der Silber-katalysierten Iminierungläuft die Reaktion stereospezifisch unter Retention der Konfiguration ab. Interessan-terweise stellte sich während der Systemoptimierung heraus, dass die Reaktion bei er-höhten Temperaturen auch ohne Anwesenheit eines Silbersalzes abläuft. Somit wurdeeine Metall-freie, und folglich kostengünstige Iminierungsmethode zur Darstellungvon Sulfoximinen entwickelt. Jedoch konnte eine partielle Racemisierung beobachtetwerden.92 Jüngst wurde eine Eisen(III)-katalysierte Alternative für diese Transforma-tion veröffentlicht (Abb. 1.10).93 Iminierungen zahlreicher Sulfoxide konnten untermilden Reaktionsbedingungen unter Verwendung von preiswertem Fe(acac)3 als Ka-talysator, einem Sulfonamid als Stickstoffquelle und Iodosobenzol realisiert werden.
Die Reaktion verläuft stereospezifisch unter Retention der Konfiguration am Schwe-felatom.
R3 = Ns, Ts, SES, p-Methyl-2-pyridinylsulfonyl, 2-Benzothiazolsulfonyl Abbildung 1.10: Eisen(III)-katalysierte Iminierung von Sulfoxiden nach Bolm.
Eine weitere Metall-freie Iminierungsmethode zur Synthese von NH-Sulfoximinen
wurde vor kurzer Zeit von Bolm veröffentlicht (Abb. 1.11).94 Zunächst wird Sulfid 11
mit einer Kombination aus N-Bromsuccinimid oder Iod und Cyanamin zum Sulfili-
min 18 umgesetzt. Anschließende Oxidation mit mCPBA ergibt das N-Cyanosulfoximin
19, das in der Folge säurekatalysiert in das entsprechende NH-Derivat 14 überführt
wird.94 Die Iminierung eines Sulfoxides ist unter den beschriebenen Reaktionsbedin-
gungen nicht möglich. Dieses System zeichnet sich durch den Verzicht auf Metallka-
talysator und toxische Reagenzien aus.
Abbildung 1.11: Metall-freie Iminierung von Sulfiden.
Des Weiteren stellte sich 19 als synthetisch wertvolles Intermediat für die Herstel-
lung des Tetrazolderivats 21 heraus (Abb. 1.12).95 Eine Zusammenfassung und Ver-
gleichstudie zu diversen Metall-katalysierten Iminierungsmethoden wurde kürzlich
von Bolm publiziert.96
Abbildung 1.12: Synthese von Sulfoximintetrazol 21.

Source: http://verlag-mainz.de/contents/pdf/3861305682.pdf