Nachrichtlich:

Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
BfArM • Kurt-Georg-Kiesinger-Al ee 3 • D-53175 Bonn
Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel; Stufe II

Hier: Aprotinin-haltige Arzneimittel für die intravenöse Anwendung

Gespräch mit Bayer Health Care am 02.11.2007 Sehr geehrte Damen und Herren, hiermit ergeht folgender Bescheid
1. Für die o. g. Arzneimittel wird mit sofortiger Wirkung das Ruhen der Zulassung angeordnet. Gemäß § 30 Absatz 3 Satz 2 AMG ist diese Anordnung sofort vollziehbar.
2. Diese Anordnung ist vorläufig befristet bis zum 30.03.2008.
Begründung
Die oben genannte Maßnahme wird gemäß § 30 i. V. m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 des
Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I S. 3394),
zuletzt geändert durch Art. 2 des Gesetzes über Qualität und Sicherheit von menschlichen
Geweben und Zellen (Gewebegesetz) vom 20.07.2007 (BGBl. I S. 1574), angeordnet. Auf § 30
Abs. 3 Satz 1, 2. Alt. AMG wird Bezug genommen.
Auf der Basis der hier vorliegenden Unterlagen und Erkenntnisse hält es das Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte gemäß § 5 Abs.2 und § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG für nicht vertretbar,
dass die o. g. Arzneimittel weiterhin in den Verkehr gebracht werden, da der begründete Verdacht
besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein
nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Diese
Anordnung ist demnach zur Vermeidung der Gefahren, die mit der Anwendung der o. g.
Arzneimittel verbunden sind, geboten.
Aprotinin, ein aus Rinderlungen gewonnenes Polypeptid, inaktiviert durch reversible
Komplexbildung Serin-Proteasen wie Plasmin, Trypsin, Plasma- und Gewebekallikrein
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit. (Proteinaseninhibitor). Die Thrombozytenfunktion bleibt durch Stabilisierung von Rezeptoren der Thrombozytenmembran erhalten. Die Effekte tragen zu einer Verminderung von Blutverlusten bei. Trasylol/Trasynin ist in Deutschland seit 1999 als Infusionslösung zur Verminderung des perioperativen Blutverlustes bei aortokoronarer Bypassoperation mit extrakorporaler Zirkulation zugelassen. In der Folge von zwei 2006 publizierten Beobachtungsstudien, die im Ergebnis ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre, cerebrovaskuläre und renale Ereignisse (Mangano et al, 2006) bzw. ein erhöhtes Risiko für Nierenfunktionsstörungen (Karkouti et al, 2006) unter Aprotinin gegenüber Vergleichsgruppen zeigten, wurde ein Stufenplanverfahren zur Neubewertung des Nutzen-Schaden-Verhältnisses von Aprotinin durchgeführt. Wegen methodischer Schwächen der Studien war zu diesem Zeitpunkt keine eindeutige Aussage zu treffen, ob die publizierten erhöhten Risiken tatsächlich der Aprotininbehandlung zuzuschreiben sind. Zur Risikominderung wurden daraufhin allerdings Maßnahmen in Form von Änderungen der Produktinformationen zu Trasylol / Trasynin veranlasst, die auf europäischer Ebene im Rahmen der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP beschlossen worden waren. Die Indikation wurde dahingehend eingeschränkt, dass Aprotinin nur zur Behandlung von Patienten mit aortokoronarer Bypassoperation mit extrakorporaler Zirkulation zugelassen ist, die ein erhöhtes Risiko für Blutverlust oder Bluttransfusionen haben. Zusätzlich wurde der folgende Warnhinweis hinsichtlich des Risikos von Nierenfunktionsstörungen aufgenommen „Ergebnisse aktueller Beobachtungsstudien deuten an, dass insbesondere bei Patienten mit bereits vorbestehender Nierenfunktionsstörung durch Aprotinin Nierenfunktionsstörungen ausgelöst werden können. Eine Analyse aller Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation fand unter Aprotinin-Therapie Erhöhungen des Serum Kreatininwertes von 0,5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert (siehe auch Abschnitt 5.1). Vor Anwendung von Aprotinin ist daher eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung bei Patienten mit bereits vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten mit Risikofaktoren (wie z. B. gleichzeitige Behandlung mit Aminoglycosiden) angezeigt“. Der Abschnitt Nebenwirkungen wurde um Angaben zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion sowie Oligurie, akutes Nierenversagen und Nekrose der Nierentubuli ergänzt. Weiterhin wurde in diesem Verfahren entschieden, vor weitergehenden Maßnahmen die Ergebnisse einer unabhängig vom pharmazeutischen Unternehmer durchgeführten kanadischen klinischen Studie (BART-Studie; s. u.) abzuwarten, in der Aprotinin gegen Aminokapronsäure und Tranexamsäure hinsichtlich Reduzierung von massiven Blutungen und dem Bedarf an Bluttransfusionen an herzchirurgischen Hochrisikopatienten untersucht wird. Die Ergebnisse aus dieser Studie wurden 2008 erwartet. Zwischenzeitlich erhielt das BfArM Kenntnis über die Ergebnisse der i3-Safety-Studie: “Final Report on Risks of Renal Failure and Death Following Use of Aprotinin or Aminocaproic Acid during CABG Surgery, Part A and Addendum”. Es handelt sich hierbei um eine große Kohortenstudie auf der Basis von Krankenhausabrechnungsdaten. Obwohl die Aussagen durch die Qualität der genutzten Daten limitiert sind und die Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen unklar bleibt, gab es angesichts der Ergebnisse – auch bei Berücksichtigung der Grenzen der i3-Studie – weitere Hinweise auf ein erhöhtes Mortalitätsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Aprotinin im Vergleich zu Aminokapronsäure. Am 22.10.2007 wurde das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte darüber informiert, dass die in Kanada seit 2001 durchgeführte BART-Studie (Blood Conservation using Antifibrinolytics: A randomized Trial in High-Risk Cardiac Surgery Patients) vorzeitig beendet wurde, weil bei einer geplanten Zwischenauswertung die Mortalität in der mit Aprotinin behandelten Patientengruppe im Vergleich zu Patienten, die mit Tranexamsäure oder mit Aminokapronsäure behandelt wurden, erhöht war. Die BART-Studie ist eine vom kanadischen Gesundheitsministerium geförderte randomisierte, kontrollierte klinische Studie an herzchirurgisch behandelten Hochrisikopatienten (inkl. aortokoronare Bypass-Reoperation (CABG);
Mitralklappenersatz; Aortenklappen- und multipler Herzklappenersatz plus CABG; Operation
kongenitaler Herzfehler bei Erwachsenen). Die Patienten wurden randomisiert einem der drei
Behandlungsarme (Aprotinin / Tranexamsäure / Aminokapronsäure) zugeordnet. Mit der Studie
sollte gezeigt werden, dass bei der Behandlung mit Aprotinin das absolute Risiko für das Auftreten
massiver postoperativer Blutungen um 3% und für die Notwendigkeit von Bluttransfusionen um
10% geringer ist als gegenüber den Vergleichsgruppen. Sekundäre Endpunkte waren u. a. die
Gesamtmortalität, Anzahl der Herzinfarkte oder zerebraler Ereignisse sowie Nierenversagen. Im
Rahmen der Studie wurden regelmäßige Zwischenauswertungen durch das Data Safety
Monitoring Board (DSMB) vorgenommen.
Nach der letzten regulären Zwischenauswertung kamen die Mitglieder des DSMB zu der
Schlussfolgerung, dass die Studie aufgrund der erhöhten Mortalitätsrate im Aprotinin-Arm
gegenüber dem Arzneimittel B (relatives Risiko 1,5; p= 0,06) und dem Arzneimittel C (relatives
Risiko 1,5; p=0,08) vorzeitig beendet werden soll. Neben dieser Risikoerhöhung wurde von den
Mitgliedern des DSMB auch mitgeteilt, dass schwere postoperative Blutungen unter Aprotinin
seltener auftraten als in den Vergleichsgruppen. Weitere Ergebnisse wurden nicht mitgeteilt, aber
es wurde in Aussicht gestellt, dass detaillierte Ergebnisse der Studienauswertung in 6-8 Wochen
zu erwarten seien.
Zusammenfassung
Insgesamt weisen die zurzeit vorliegenden Ergebnisse der vier aktuell durchgeführten Studien auf
ein erhöhtes Mortalitätsrisiko für die Gruppe der mit Aprotinin behandelten Patienten gegenüber
Vergleichsgruppen hin. Nach den vorläufigen Ergebnissen der kanadischen BART-Studie wurden
zwar weniger massive Blutungen und eine Einsparung von Bluttransfusionen in der mit Aprotinin
behandelten Patientengruppe im Vergleich zu anderen Antifibrinolytika festgestellt, die Studie zeigt
aber ebenfalls eine erhöhte 30 Tage-Mortalität in der Interimsanalyse. Das Nutzen-Schaden-
Verhältnis für Aprotinin in der zugelassenen Indikation ist diesen Ergebnissen zufolge nach
Auffassung des BfArM negativ. Aus der Sicht des BfArM kann der Vorteil des verringerten
Blutungsrisikos nicht das erhöhte Sterblichkeitsrisiko aufwiegen. Folglich wird das Ruhen der
Zulassung von Trasylol/Trasynin mit sofortiger Wirkung angeordnet. Alternative
Behandlungsmöglichkeiten stehen zur Verfügung.
Eine erneute Überprüfung des Nutzen-Schaden-Verhältnisses wird erfolgen, wenn die detaillierten
Ergebnisse der kanadischen BART-Studie vorliegen.
Rechtsbehelfsbelehrung
Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach Bekanntgabe Widerspruch erhoben
werden. Der Widerspruch ist beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-
Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen.
Mit freundlichen Grüßen
Im Auftrag
Dr. A. Thiele
Anlage
Literatur:
1. Mangano D, Tudor J, Dietzel C. The risk associated with aprotinin in cardiac surgery. N Eng J
Med 2006(354):353-65.
2. Karkouti K, Beattie W, Dattilo K, McCluskey S, Ghannam M, Hamdy A, et al. A propensity score
case-control comparison of aprotinin and tranexamic acid in high-transfusion-risk cardiac surgery.
http://www.blackwellsynergy, 2006.
3. Blood Conservation using Antifibrinolytics: A randomized Trial in High-Risk Cardiac Surgery Patients – the BART study. http://www.controlled-trials.com/ISRCTN15166455.

Source: http://www.trasylolopfer.de/aprotinin_bescheid.pdf