Anuscarcinoom en voorstadia hiervan bij hiv-positieve mannen die seks hebben met mannen

c a p i ta s e l e c ta
Anuscarcinoom en voorstadia hiervan bij HIV-positieve mannen die E.M.van der Snoek, M.E.van der Ende, W.R.Schouten, J.C.den Hollander en W.I.van der Meijden – De incidentie van het anuscarcinoom en voorstadia hiervan bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) neemt sinds de HIV-epidemie toe. Waarschijnlijk stijgt de incidentie de komende jaren verder, aangezien HIV-positieve MSM dankzij de krachtige antiretrovirale therapie langer leven.
– Een belangrijke risicofactor voor het ontstaan van anale (pre)maligniteiten is persisterende infectie met het humaan papillomavirus (HPV).
– Over het natuurlijk beloop van anale intra-epitheliale neoplasie (AIN) is weinig bekend.
– Screening van HIV-positieve en HIV-negatieve MSM op anuscarcinoom of voorstadia daarvan is bij een voldoende hoge incidentie kosteneffectief.
– De behandelmogelijkheden lopen uiteen van een expectatief beleid bij AIN graad I zonder symptomen tot excisie of radio(chemo)therapie bij anuscarcinoom. HPV-vaccins zijn in ontwikkeling.
– Vooral bij HIV-positieve MSM met anorectale klachten en condylomata acuminata in de voorgeschie-denis moet men bedacht zijn op anusmaligniteiten.
Anuscarcinomen en voorstadia hiervan komen frequenter Over het natuurlijk beloop van AIN graad II en III is voor bij HIV-positieve mannen die seks hebben met man- weinig bekend. Hoe vaak deze stadia zich ontwikkelen tot nen (MSM).1 2 Voor voorstadia van anale maligniteiten een invasief anuscarcinoom is nog onduidelijk. Het gebruik wordt sinds het begin van de jaren negentig van de vorige van zeer krachtige antiretrovirale therapie (HAART) heeft eeuw naar analogie van de term ‘cervicale intra-epitheliale verrassend genoeg geen invloed op de prevalentie van infec- neoplasie’ (CIN) bij voorstadia van cervicale maligniteiten, ties met het humaan papillomavirus (HPV), de prevalentie de term ‘anale intra-epitheliale neoplasie’ (AIN) gebruikt. van HPV-persistentie en op de incidentie van AIN.3 6-8 Ook De incidentie van anale (pre)maligne afwijkingen in West- gaan AIN II en AIN III niet in regressie bij de meeste Europa en de Verenigde Staten is gedurende de laatste mensen die HAART gebruiken.3 Juist omdat HAART geen decennia toegenomen.
invloed heeft op AIN en HIV-positieve MSM een hogere Vóór de jaren tachtig van de vorige eeuw werd het anus- levensverwachting hebben dankzij deze antiretrovirale carcinoom in de Verenigde Staten gezien bij naar schatting therapie, lijkt de vrees gerechtvaardigd dat de incidentie van 37 op de 100.000 MSM. Sinds de HIV-epidemie is dit aantal het anuscarcinoom in deze groep in de komende jaren zal bij bepaalde MSM-subpopulaties in San Francisco meer dan verdubbeld.3 Ter vergelijking: de prevalentie in de algemene De plaats van maligne transformatie. Net als bij het cervix-
bevolking in het Verenigd Koninkrijk is 0,5 per 100.000.
carcinoom ontstaat het anuscarcinoom regelmatig in de transformatiezone boven de linea dentata waar het cilin- drisch epitheel van het rectum overgaat in het niet-ver-hoornende plaveiselepitheel van de anodermis.9 Sommige AIN kan net als CIN bij het cervixcarcinoom een voorloper auteurs beweren echter dat de meerderheid van de anale zijn van een anuscarcinoom.4 In een dwarsdoorsnedestudie tumoren (65%) distaal van de transformatiezone ontstaat.9 bij MSM bleek de prevalentie van AIN 36% bij HIV-positieve Er worden drie verschillende histologische typen maligne anale tumoren onderscheiden. Het meest voorkomende type is het plaveiselcelcarcinoom, gevolgd door het adeno-carcinoom en het prognostisch ongunstige anorectale Erasmus MC, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam.
Afd. Dermatologie en Venereologie: hr.dr.E.M.van der Snoek en hr.dr.
W.I.van der Meijden, dermato-venereologen.
Afd. Interne Geneeskunde: mw.dr.M.E.van der Ende, internist.
Afd. Chirurgie: hr.dr.W.R.Schouten, chirurg.
Afd. Pathologie: hr.J.C.den Hollander, patholoog.
Net als bij het cervixcarcinoom vormen persisterende HPV- Correspondentieadres: hr.dr.E.M.van der Snoek ([email protected]).
infecties een belangrijke risicofactor voor anale malignitei- Ned Tijdschr Geneeskd 2005 3 september;149(36) ten en AIN. In een studie in Seattle bleek bij 98% van alle De exacte rol van de mate en de duur van de immuno- anale maligniteiten die in de periode 1986-1998 bij MSM suppressie op de progressie van AIN naar invasief anuscar-werden gediagnosticeerd HPV aantoonbaar met behulp van cinoom is niet duidelijk. Er zijn studies die duidelijk maken de polymerasekettingreactie(PCR)-test. HPV-typen 16 en 18 dat er slechts in beperkte mate een relatie bestaat tussen de kwamen het frequentst voor.4 11 In diverse studies werd in incidentie van anus- en cervixcarcinoom en het aantal CD4+- 46-100% van de anale maligniteiten HPV-DNA aangetrof- lymfocyten.23 Dit zou mogelijk kunnen verklaren waarom fen.1 12 13 Op basis van een grootschalig onderzoek naar het de start van HAART bij de meeste patiënten niet leidt tot een ontstaan van cervixcarcinoom werd een epidemiologische in regressie gaan van AIN II of AIN III. Daarnaast pleit de classificatie opgesteld voor oncogene of ‘hoogrisico’-HPV- beperkte samenhang voor een door het HIV zelf geïndu- typen en ‘laagrisico’-typen. De HPV-typen 6, 11, 40, 42, 43, ceerd mechanisme. Volgens sommige auteurs zou door HIV 44, 54, 61, 70, 72 en 81 werden gerekend tot de laagrisico- geïnduceerde expressie van cytokinen, zoals interleukine-6, typen, terwijl de typen 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, het HPV beïnvloeden en leiden tot versterkte expressie van 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73 en 82 onder de oncogene of hoog- de genen E6 en E7. Deze genen veroorzaken chromosomale risico-HPV-typen vielen.14 Waarschijnlijk zijn dezelfde hoog- instabiliteit en verklaren mogelijk de verhoogde kans op risico-HPV-typen die bij het ontstaan van het cervixcarci- noom betrokken zijn, verantwoordelijk voor het ontstaan van anale maligniteiten en AIN.15 Vooral het basaloïde en het wratachtige plaveiselcelcar- cinoom hangen samen met hoogrisico-HPV-typen in tegen- Screening en behandeling van AIN zullen waarschijnlijk stelling tot het keratiniserende type.
leiden tot een lagere incidentie van het anuscarcinoom. Prevalentie. HPV-infecties van de anus komen frequent Amerikaanse onderzoekers concludeerden dat jaarlijkse
voor bij MSM. Eén studie toonde zelfs een prevalentie aan screening bij HIV-positieve MSM kosteneffectief was.25 Bij van 93% bij HIV-positieve MSM en 60% bij HIV-negatieve HIV-negatieve MSM adviseerden zij 2- tot 3-jaarlijkse cyto-MSM. In deze studie bleek het hoogrisico-HPV-16 het fre- logische screening naar (pre)maligne anale afwijkingen.26 quentst voor te komen.4 In de Rotterdamse cohortstudie Of screening en behandeling van AIN leiden tot een lagere bleken HIV-positieve MSM behalve vaker hoogrisico-HPV- incidentie van het anuscarcinoom in Nederland, is onduide- typen ook frequenter meerdere HPV-typen tegelijk te heb- lijk. Screenen op cervixcarcinoom in Nederland eens per 5 ben.16 De in de diverse onderzoeken genoemde percentages jaar bij vrouwen tussen 30 en 60 jaar bleek kosteneffectief. van HPV-infecties zijn steeds sterk afhankelijk van het land De incidentie van het anuscarcinoom in bepaalde MSM- waar het onderzoek plaatsvond, de wijze van materiaal- subpopulaties in San Francisco is hoger dan de Nederland- afname, de locatie waar materiaal werd afgenomen en de se cervixcarcinoomincidentie van 6 per 100.000 per jaar.27sensitiviteit van de detectiemethode.17 Screening zou bij de meeste patiënten adequaat kunnen geschieden door het afnemen van een uitstrijkje met de Papanicolaou-methode 4-5 cm diep in het anale kanaal. Classificatie geschiedt net als bij cytologisch onderzoek van Veel sekspartners, een jonge leeftijd waarop het eerste cervicaal materiaal volgens het Bethesda-systeem.28 Bij (receptief anale) sekscontact plaatsvond, gelijktijdig of in normale bevindingen is aanvullend onderzoek niet nood-het verleden voorkomende (rectale) seksueel overdraag- bare aandoeningen, waaronder condylomata acuminata, Gezien de matige specificiteit van het cytologisch onder- roken, HIV-infectie met een verlaagd aantal CD4+-lymfo- zoek wordt aangeraden bij een afwijkende uitslag aanslui- cyten en een voorgeschiedenis met intraveneus drugs- tend histologisch onderzoek te verrichten door het afnemen gebruik hangen samen met HPV-infecties, anale maligni- van een biopt via de proctoscoop.29 Een minuut na applica- tie van azijnzuur 3% vindt biopsie plaats van met azijnzuur witgekleurde, punctatie en/of mozaïcisme tonende gebie- den of gebieden met atypische bloedvaten of ulceratie. Tabel 1 vat de verschillende histologische bevindingen met bijpas- Immunosuppressie bij HIV-positieve personen, maar ook sende indeling samen.
bij orgaantransplantatiepatiënten, hangt samen met het persisteren van HPV-infecties en het ontstaan van AIN. behandelingPatiënten die een orgaantransplantatie ondergingen en aan-sluitend immunosuppressieve medicatie gebruikten, ble- Er bestaat nog geen standaardbehandeling voor AIN I en II. ken een 10 maal zo grote kans te hebben op het krijgen van Recent werd een voorstel gedaan tot routinematige behan- deling van patiënten met AIN (tabel 2).3 De recidiefper- Ned Tijdschr Geneeskd 2005 3 september;149(36) tabel 1. Histologische kenmerken van anale intra-epitheliale neoplasie (AIN) en anuscarcinoom graad diepte
histologische
kenmerken
er is geringe celkernatypie (koïlocytose): cellen hebben een vergrote en irregu- laire kern die is omgeven door een hof of halo, als cytopathisch effect van infectie met humaan papillomavirus de helft van de epitheelcellen is vervangen door basaloïde cellen met een toe- bijna alle epitheelcellen zijn vervangen door basaloïde cellen met toegenomen er zijn 3 soorten: het plaveiselcelcarcinoom, waaronder basaloïd type, wrat- achtig type en keratiniserend type, het adenocarcinoom en het melanoom centages van de verschillende behandelingen zijn echter therapie met oraal toegediend aminolevulinezuur een goed hoog.24 alternatief voor chirurgische behandeling.32 Aansluitend Of behandeling bij AIN I noodzakelijk is, staat ter dis- werden de patiënten gedurende 48 uur opgenomen van- cussie. Van het enigszins vergelijkbare CIN I gaat 57% in wege gegeneraliseerde fotosensitiviteit. Overige nadelen regressie en zou slechts 1% progressie tot invasief cervixcar- van orale toediening van aminolevulinezuur, te weten hypo- cinoom vertonen. In 2 Amerikaanse studies bleek echter dat tensie, misselijkheid en braken, traden niet op bij de behan- meer dan 50% van de HIV-positieve MSM met AIN I binnen delde patiënten. Slechts klachten van geringe branderigheid 2-4 jaar progressie vertoonde naar AIN II en AIN III.4 5 en jeuk rond de anus werden gerapporteerd. Fotodynami- Bij asymptomatische AIN-I-afwijkingen adviseren Ame- sche therapie is met wisselend succes toegepast als alterna- rikaanse onderzoekers een afwachtend beleid en halfjaar- tieve behandeling van premaligniteiten in de oesofagus (de lijkse controle. Indien klachten ontstaan als anale pijn of zogenoemde Barrett-oesofagus) en bij de behandeling van bloedverlies of als anorectale of inguïnale zwellingen optre- vrouwen met CIN en vulvaire intra-epitheliale neoplasie.33 34 den, is uiteraard aanvullend (histologisch) onderzoek ge- Bij deze studies bleek dat gebieden met een hogere graad van dysplasie na behandeling soms tijdelijk afgedekt Bij kleine perianale AIN-II-afwijkingen vindt dezelfde werden door ‘gezonder’ epitheel. Herhaalde histologische initiële behandeling plaats als bij een symptomatische peri- evaluatie, ook op de langere termijn, blijft daarom noodza- anale AIN I. Bij grotere afwijkingen kan CO -laserablatie, elektrocoagulatie of excisie plaatsvinden. Bij intra-anale afwijkingen valt een aantal behandelingsmogelijkheden af. Thuisbehandeling met podofyllotoxine of imiquimod voor AIN is vrijwel niet mogelijk, omdat de patiënt of diens part- In een studie met een profylactisch HPV-16-vaccin hadden ner de afwijkingen meestal niet kan zien.
jonge HPV-16-negatieve vrouwen een verlaagde incidentie Excisie zal frequent leiden tot postoperatief rectaal van HPV-16-infecties en HPV-16-gerelateerde CIN.35 Cervi-bloedverlies, maar zelden tot infectie, stenose of inconti- cale, maar ook anale maligniteiten kunnen wellicht in de nentie. Toch zijn deze complicaties bij chirurgische behan-deling van grotere afwijkingen niet uit te sluiten. Ook blij- tabel 2. Behandelingsmogelijkheden bij patiënten met anale intra- ken recidieven na 1 op de 3 chirurgische behandelingen op epitheliale neoplasie (AIN) of anuscarcinoom te treden. Eradicatie van een HPV-infectie is immers on-mogelijk.30 stadium behandeling
Bij een AIN III is radio(chemo)therapie de behandeling van eerste keus. Deze behandeling blijkt succesvol. In de indien symptomatisch: podofyllotoxine, imiquimod, Verenigde Staten is de 5-jaarsoverleving van mensen met anuscarcinoom in de periode 1973-2000 gestegen van 59 tot hetzelfde als bij AIN I; grotere afwijkingen: eventueel 73%.31 Excisie is in sommige gevallen onvermijdelijk. Ook CO -laserablatie, elektrocoagulatie of excisie bij een invasief anuscarcinoom vindt meestal chirurgische radio(chemo)therapie, fotodynamische therapie of excisie; Fotodynamische therapie. In een recente studie onder 5 pa-
anuscarcinoom excisie of radio(chemo)therapie tiënten met AIN III was de combinatie van fotodynamische Ned Tijdschr Geneeskd 2005 3 september;149(36) toekomst door dergelijke vaccins worden voorkomen. Voor 7 Minkoff H, Ahdieh L, Massad LS, Anastos K, Watts DH, Melnick S, de grote groep reeds met HPV geïnfecteerde vrouwen en et al. The effect of highly active antiretroviral therapy on cervical cyto-logic changes associated with oncogenic HPV among HIV-infected MSM zouden therapeutische vaccins een uitkomst zijn. Het zal echter naar alle waarschijnlijkheid nog vele jaren duren 8 Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, Da Costa M, Bonner H, Jay N, et voor een profylactisch vaccin tegen HPV-infecties routine- al. Effect of highly active antiretroviral therapy on the natural history of anal squamous intraepithelial lesions and anal human papilloma- matig toegediend kan worden, bijvoorbeeld in het kader van virus infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;28:422-8.
het Rijksvaccinatieprogramma. Behalve voor meisjes en 9 Martin F, Bower M. Anal intraepithelial neoplasia in HIV positive jonge vrouwen biedt deze preventieve behandeling waar- people. Sex Transm Infect 2001;77:327-31.
10 Manavi K, McMillan A. Anal cancer, anal squamous intraepithelial schijnlijk ook voor MSM een mogelijkheid (pre)maligniteiten lesions and the genitourinary medicine specialist. Int J STD AIDS 11 Daling JR, Madeleine MM, Johnson LG, Schwartz SM, Shera KA, Wurscher MA, et al. Human papillomavirus, smoking, and sexual practices in the etiology of anal cancer. Cancer 2004;101:270-80.
12 Bjorge T, Engeland A, Luostarinen T, Mork J, Gislefoss RE, Jellum E, HPV-infecties geven bij HIV-positieve individuen een ver- et al. Human papillomavirus infection as a risk factor for anal and perianal skin cancer in a prospective study. Br J Cancer 2002;87: hoogde kans op het ontstaan van anale maligniteiten, voor- al bij mannen die seks hebben met mannen. Het is van be- 13 Shah KV. Human papillomaviruses and anogenital cancers. N Engl J lang bedacht te zijn op deze maligniteiten, nu HIV-positieve 14 Munoz N, Bosch FX, De Sanjosé S, Herrero R, Castellsague X, Shah individuen dankzij HAART een langere overleving kennen KV, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus dan enkele decennia geleden. Alhoewel over de zin van types associated with cervical cancer. International Agency for screening en de behandeling van AIN nog onduidelijkheid Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. N Engl J Med 2003;348:518-27.
bestaat, moet histopathologisch onderzoek worden over- 15 Palefsky JM. Anal squamous intraepithelial lesions in human im- wogen bij perianale klachten en afwijkingen bij HIV-posi- muno deficiency virus-positive men and women. Semin Oncol 2000; tieve individuen met condylomata acuminata in de voorge- 16 Snoek EM van der, Niesters HGM, Mulder PGH, Doornum GJJ van, schiedenis, ter vroege opsporing van het anuscarcinoom.
Osterhaus ADME, Meijden WI van der. Human papillomavirus infec-tion in men who have sex with men participating in a Dutch gay-cohort study. Sex Transm Dis 2003;30:639-44.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
17 Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, Kiviat N, Lee SK, Meyer C, et al. Evaluation of genital sites and sampling techniques for detection of human papillomavirus DNA in men. J Infect Dis 2004;189:677-85.
18 Elfgren K, Kalantari M, Moberger B, Hagmar B, Dillner J. A popula- tion-based five-year follow-up study of cervical human papilloma-virus infection. Am J Obstet Gynecol 2000;183:561-7.
19 Ferenczy A, Coutlée F, Franco E, Hankins C. Human papillomavirus and HIV coinfection and the risk of neoplasias of the lower genital tract: a review of recent developments. CMAJ 2003;169:431-4.
20 Piketty C, Darragh TM, Da Costa M, Bruneval P, Heard I, Kazatchkine MD, et al. High prevalence of anal human papillomavirus infection Literatuur
and anal cancer precursors among HIV-infected persons in the absence of anal intercourse. Ann Intern Med 2003;138:453-9.
1 Frisch M, Glimelius B, Brule AJ van den, Wohlfahrt J, Meijer CJ, Wal- 21 Fairley CK, Sheil AG, McNeil JJ, Ugoni AM, Disney AP, Giles GG, et al. boomers JM, et al. Sexually transmitted infection as a cause of anal The risk of ano-genital malignancies in dialysis and transplant cancer. N Engl J Med 1997;337:1350-8.
patients. Clin Nephrol 1994;41:101-5.
2 Goldstone SE, Winkler B, Ufford LJ, Alt E, Palefsky JM. High preva- 22 Adami J, Gabel H, Lindelof B, Ekstrom K, Rydh B, Glimelius B, et al. lence of anal squamous intraepithelial lesions and squamous-cell Cancer risk following organ transplantation: a nationwide cohort carcinoma in men who have sex with men as seen in a surgical prac- study in Sweden. Br J Cancer 2003;89:1221-7.
tice. Dis Colon Rectum 2001;44:690-8.
23 Frisch M, Biggar RJ, Engels EA, Goedert JJ. Association of cancer 3 Chin-Hong PV, Palefsky JM. Natural history and clinical management with AIDS-related immunosuppression in adults. AIDS-Cancer Match of anal human papillomavirus disease in men and women infected Registry Study Group. JAMA 2001;285:1736-45.
with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2002;35: 24 Mathews WC. Screening for anal dysplasia associated with human papillomavirus. Top HIV Med 2003;11:45-9.
4 Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, Jay N. Prevalence and risk factors 25 Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, Freedberg KA, Welton ML, for human papillomavirus infection of the anal canal in human Palefsky JM. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of immunodeficiency virus (HIV)-positive and HIV-negative homo- screening for anal squamous intraepithelial lesions in homosexual sexual men. J Infect Dis 1998;177:361-7.
and bisexual HIV-positive men. JAMA 1999;281:1822-9.
5 Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, Jay N, Berry JM, Darragh TM. 26 Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, Freedberg KA, Palefsky JM. High incidence of anal high-grade squamous intra-epithelial lesions Cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial among HIV-positive and HIV-negative homosexual and bisexual men. lesions and anal cancer in human immunodeficiency virus-negative homosexual and bisexual men. Am J Med 2000;108:634-41.
6 Piketty C, Darragh TM, Heard I, Da Costa M, Bruneval P, Kazatchkine 27 Bulk S, Visser O, Rozendaal L, Verheijen RH, Meijer CJ. Cervical MD, et al. High prevalence of anal squamous intraepithelial lesions cancer in the Netherlands 1989-1998: decrease of squamous cell car- in HIV-positive men despite the use of highly active antiretroviral cinoma in older women, increase of adenocarcinoma in younger therapy. Sex Transm Dis 2004;31:96-9.
women. Int J Cancer 2005;113:1005-9.
Ned Tijdschr Geneeskd 2005 3 september;149(36) 28 Solomon D, Davey D, Kurman R, Moriarty A, O’Connor D, Prey M, et al. The 2001 Bethesda system: terminology for reporting results of Abstract
cervical cytology. JAMA 2002;287:2114-9.
29 Palefsky JM, Holly EA, Hogeboom CJ, Berry JM, Jay N, Darragh TM. Anorectal malignancies and dysplasia in HIV-positive men who have sex
Anal cytology as a screening tool for anal squamous intraepithe- lial lesions. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997;14: – Since the HIV epidemic, the incidence of anorectal (pre)malignancies in men who have sex with men (MSM) is increasing. The incidence is 30 Scholefield JH. Anal intraepithelial neoplasia. Br J Surg 1999;86: likely to increase further in the coming years, given that HIV-positive MSM are living longer thanks to powerful antiretroviral treatment. 31 Johnson LG, Madeleine MM, Newcomer LM, Schwartz SM, Daling JR. – Persistent human papillomavirus (HPV) infection is a major risk Anal cancer incidence and survival: the surveillance, epidemiology, factor for the development of anal (pre)malignancies. and end results experience, 1973-2000. Cancer 2004;101:281-8.
– Less is known about the natural history of anal intraepithelial neo- 32 Webber J, Fromm D. Photodynamic therapy for carcinoma in situ of the anus. Arch Surg 2004;139:259-61.
– Screening in HIV-positive and HIV-negative MSM for anorectal 33 Wang KK. Photodynamic therapy of Barrett’s esophagus. Gastro- malignancies or dysplasia is cost-effective if the incidence is suffi- intest Endosc Clin N Am 2000;10:409-19.
34 Hillemanns P, Untch M, Dannecker C, Baumgartner R, Stepp H, – Treatment options range from watchful waiting for asymptomatic Diebold J, et al. Photodynamic therapy of vulvar intraepithelial neo- grade-1 AIN to excision or radio(chemo)therapy for anorectal carci- plasia using 5-aminolevulinic acid. Int J Cancer 2000;85:649-53.
35 Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB, – Especially in HIV-positive MSM with anorectal complaints or genital et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. warts in their medical history, one should consider these malignan- Proof of Principle Study Investigators. N Engl J Med 2002;347: Ned Tijdschr Geneeskd 2005 3 september;149(36)

Source: http://pluspuntov.nl/anale%20klachten.pdf