LÆGEMIDDELHØRING Fra Trial til Terapi Onsdag den 26. november 2003 Sygehus Viborg
Klinisk Farmakologisk Center ved Aarhus Universitet og Århus Universitetshospital
i samarbejde med Den Kardiovaskulære Forskningsenhed, Sygehus Viborg
Ordstyrer: Klinisk lektor, overlæge, dr.med. Ole Lederballe
Baggrund: I de seneste år er der kommet en strøm af nye undersøgelsesresultater fra multicenterstu- dier – ikke mindst inden for det kardiovaskulære område. En række af disse undersøgelser har fokuseret på nye medikamentelle tiltag, og budskaberne er i høj grad søgt dissemineret via industriens repræsentanter med den forståelige skævhed i fortolkningen som dette in- debærer. Vi har følt et behov for en saglig diskussion af en række af disse undersøgelser i klinisk farmakologisk regi. Hypertension – dyr eller billig behandling? – et kritisk blik på LIFE, SCOPE og ALLHAT Afdelingslæge, dr. med. Kent Lodberg Christensen Medicinsk-kardiologisk afdeling A, Århus Amtssygehus / Farmakologisk Institut, Aarhus Universitet Få patienter kan behandles med monoterapi. Oftest dikteres valget af antihypertensiv be- handling af patienternes øvrige sygdomme. Mange vil kræve 2-3 forskellige farmaka uden endda at nå de aktuelle behandlingsmål på 140/90 mmHg for almindelige hypertonikere og 130/85 for diabetikere. Diskussionen af første valg af antihypertensivt farmakon er således begrænset til raske patienter i kardiovaskulær risiko på baggrund af blandt andet hyperten- sion. Antihypertensiva, som dækker døgnet sufficient med en enkelt dosis, fås inden for alle de 5 stofgrupper, som i europæiske, amerikanske samt i kommende danske retningslinier (2004) anbefales som ligeværdige førstevalgspræparater til behandling af hypertension: Tiazider, betablokkere, ACE-hæmmere, calcium antagonister og angiotensin receptor blok- kere (ARB). Prisen for billigste analogpræparat, som kan doseres x 1 dgl. er angivet i tabel- form som årlig pris efter offentligt tilskud (lægemiddelstyrelsen hjemmeside, sept. 2003): Første stof Sidste stof
*De tidligere billigste tiazider, klortalidon og hydroklortiazid er afregistreret og fås kun som kombinations-præparater.
Spørgsmålet er, om nye undersøgelser giver holdepunkt for at anvende dyr frem for billig medicin. Det skal her nævnes, at alle ARB-producerende firmaer tager samme pris for stof- fet med eller uden tiazidtilsætning, så her skal ikke beregnes ekstra pris for 2- stofsbehandling. Det samme gælder ikke for kombinationspræparaterne med betablok- ker+tiazid eller ACE-hæmmer+tiazid, hvor der generelt betales væsentligt mere end for en- keltstofferne. Det skal også nævnes, at såvel ACE-hæmmere som foreløbig én calciuman- tagonist er begyndt at falde drastisk i pris inden for de seneste år. Studierne LIFE, SCOPE og ALL-HAT : LIFE-studiet har lært os, at type-2 diabetikere med hypertension og forøget risiko har klinisk betydende fordel af ARB+tiazid behandling, herunder en 6 % reduktion i risikoen for død pr. 5 år. Desuden, at ARB+tiazid er mindst ligeværdigt med betablokker+tiazid hos ikke- diabetiske hypertonikere med forøget kardiovaskulær risiko. Den procentvise beskyttende effekt imod apopleksi var ikke begrænset til diabetikergruppen, men omfattede alle under- søgte undergrupper inklusiv dem uden tidligere kardiovaskulær sygdom. Den absolutte for- del varierede med gruppens grundlæggende risiko. ARB+tiazid beskyttede bedre mod ud- vikling af diabetes end betablokker+tiazid – især hos overvægtige. SCOPE-studiet var desværre mislykket, da placebogruppen undervejs blev til en behand- lingsgruppe på grund af ændret behandlingspraksis. De observerede forskelle kunne til ful- de forklares ved forskelle i blodtryk mellem candesartangruppen og den mislykkede place- bogruppe, hvor 84 % fik antihypertensiv behandling. Demensdelen lærte os heller ikke no- get, primært på grund af uforudsete metodologiske problemer. Også her gav ARB+tiazid behandling sjældnere udvikling af diabetes. I det massivt kritiserede, men gigantiske amerikanske multipraksisstudium ALL-HAT fore- byggede calciumantagonisten, tiazidet og ACE-hæmmeren det primære endepunkt – akut myokardieinfarkt eller død af coronarsygdom – lige godt. Studiet antydede, at det formentlig er sikrere at omstille en stabil behandling til tiazid end til calciumantagonist eller ACE- hæmmer med hensyn til risiko for udvikling af hjerteinsufficiens efter omstillingen. ACE- hæmmer fremstod mest velegnet til ”ikke-sorte”, mænd og diabetikere, dog uden at man kunne observere fordele ved ACE-hæmmer frem for tiazid. Patienter omstillet til ACE- hæmmer udviklede sjældnere diabetes end øvrige grupper. I ALL-HAT-studiet fremkom således ikke argumenter for dyr frem for billig medicin til hypertensionspatienter. Konklusion: Vi har 5 ligeværdige stofgrupper til behandling af hypertension. Valget afhænger primært af patienternes øvrige sygdomme. Prisforskellen er mindre end den gøres til efter at de billig- ste tiazider er taget af markedet, om end visse analoger især i calciumantagonist- og ACE- hæmmer-grupperne forsøges solgt uforståeligt dyrt – langt dyrere end de nye ARB-stoffer. Sammenlignes de billigste analoger i hver gruppe, er de nyeste antihypertensiva (ARB) fortsat dyrest, men også bedst tolereret. Ved 2-stofsbehandling aftager prisforskellen, idet tiazidet tilsættes gratis af alle 6 ARB-producerende firmaer. Hos i øvrigt raske lavrisikopa- tienter med behandlingskrævende hypertension kan udmærket startes med de ældre og billige stoffer (tiazid eller betablokker). Her findes ikke evidens for andet, og der er heller ikke undersøgelser på vej, som vil kunne afklare det spørgsmål. For ARB og ACE- hæmmere til ikke-diabetikere, taler dog deres beskyttende effekt mod type-2 diabetes, især hos overvægtige hypertonikere. Hos type-2 diabetikere bør anvendes ACE-hæmmer+tiazid eller ARB+tiazid. Statiner til alle ved hypertension? – et kritisk blik på ASCOT og ALLHAT Overlæge, dr.med. Ib Chr. Klausen Medicinsk afdeling, Sygehus Viborg Associationen mellem højt kolesterol og åreforkalkning har været kendt i mere end 75 år. Inden for de seneste 50 år har flere epidemiologiske undersøgelser tydeligt dokumenteret denne sammenhæng. Især ”Seven Countries Studies” har stor betydning, undersøgelsen viste at geografiske forskelle i IHS hyppigheder i høj grad forklares ud fra kolesterolniveau, blodtryk og rygning. Fra 1960 og frem til 1990 blev der gennemført et stort antal undersøgelser til at belyse om risikoen for hjertesygdom faldt ved sænkning af kolesterol. Lægemidlerne der var til rådig- hed dengang var ikke effektive ”LDL-cholesterol sænkere” som ”statinerne” – ikke desto mindre lykkedes det at reducere forekomsten af AMI og hjertedød med både nikotinsyre, fibrater og ”resiner”. I Oslo undersøgelsen var der også stor succes med kostomlægning og rygeophør. Reduktion i totalmortaliteten er imidlertid først opnået efter introduktion af ”statinerne”. Først i sekundær prævention i Scandinavian Simvastatin Survival Study under anvendelse af simvastatin (4S), siden hen i primær prævention (West of Scotland) med pravastatin. I såvel ”statin” som præ-statin undersøgelserne indgår patienter med hypertension. Set som subgruppe analyse opnår hypertonikere generelt samme gavn af lipidsænkning som ikke- hypertonikere. Inden for det sidste år er publiceret 2 store undersøgelser der fokuserer på statinbehandling hos patienter med hypertension. I ALL-HAT undersøgelsen blev effekten af pravastatin sammenlignet med ”usual care”. Undersøgelsen inkluderede 10.355 personer over 55 år med moderat LDL cholesterol forhøjelse, hypertension og yderligere mindst én risikofaktor. Undersøgelsen gav et umiddelbart overraskende resultat: ingen effekt af pravastatin på dødeligheden eller AMI hyppigheder. Forklaringen på det uventede fund er formentlig at også ”usual care” gruppen via deres praktiserende læger blev sat i statinbehandling. Det betød at forskellen i kolesterol mellem de to grupper blot var 9.6 % - hvilket således ikke var tilstrækkeligt til at opnå signifikant forskel på sygelighed og dødelighed. ASCOT-LLA er til- svarende en undersøgelse af Atorvastatin (10 mg) sammenlignet med placebo til mænd og kvinder med hypertension og yderligere tre risikofaktorer. Totalt kolesterol var under 6.5 mmol/l. Undersøgelsen blev på grund af stor forskel i grupperne imellem stoppet før tid og viste en signifikant risikoreduktion i Atorvastatin gruppen med hensyn til både det primære endepunkt fatal + ikke-fatal hjertesygdom (36 %) og det sekundære endepunkt fatal + ikke- fatal stroke (27 %). Sammenfattende viser undersøgelserne at intervention med ”statin” er virksom, men for at påvise denne virkning kræves en betydelig LDL reduktion. ASCOT-LLA tilføjer At orvastatin til listen af ”statiner” der har dokumenteret at kunne nedsætte både kolesterol og de hårde endepunkter hjertesygelighed og hjertedød. Patienterne der deltog i ASCOT-LLA havde hypertension og samtidig en generel højrisikoprofil for IHS. De patienter der opfylder under- søgelsens inklusionskriterier vil oftest score til et niveau der taler for lipidmodificerende be- handling på de danske ”risikotavler”. Således ændrer ASCOT-LLA ikke på indikationen for ”statin”-behandling: der er ikke indikation for rutinemæssig ”statin”-behandling af alle hyper- tensions patienter – men ”statin” skal altid overvejes ud fra en vurdering af den enkelte hy- pertensionspatients samlede risiko. Atrieflimren – rytme eller frekvenskontrol? Klinisk lektor, overlæge, dr.med. Steen Husted Medicinsk-kardiologisk afdeling A, Århus Amtssygehus Atrieflimren (AF) optræder især hos ældre med 70 % af tilfældene hos 65- til 85-årige og halvdelen af patienterne er > 75 år. Prævalensen ved alder > 65 år er 5-6 %. AF er en væsentlig årsag til apopleksi og hos patienter > 80 år er det årsagen hos ca. 25 %. Apopleksi hos patienter med AF har en dårligere prognose end hos patienter uden AF med flere døde under indlæggelsen samt flere, som udskrives uden at kunne klare sig selv. Forebyggende antitrombotisk behandling Forebyggende antitrombotisk behandling med orale vitamin K antagonister (VKA) er særdeles effektiv og kan reducere risikoen for apopleksi med 2/3. Risikoreduktionen i absolutte tal er størst hos patienter med størst risiko. Risikoen afgøres af, hvilke andre risikofaktorer, som er til stede ud over AF. Tilstande, som er forbundet med en høj risi- ko, er høj alder (> 75 år), tidligere transitorisk cerebral iskæmi (TCI) eller apopleksi, hy- pertension, mitralstenose, artificiel hjerteklap eller hjerteinsufficiens. Moderat risiko ses ved iskæmisk hjertesygdom eller diabetes. Da acetylsalicylsyre (ASA) behandling er betydelig mindre effektiv som tromboseprofylakse ved AF med en risikoreduktion på ca. 20 % og kun beskeden effekt hos højrisikopatienter bør om muligt anvendes VKA be- handling til disse patienter (figur 1). Ved en detaljeret analyse af de foreliggende studier har der ikke med sikkerhed kunnet påvises en signifikant risikoreduktion af ASA hos ældre med AF, hvor VKA behandling derimod er meget effektiv. Desværre viser opgørelser, at kun en mindre andel af de æl- dre AF patienter behandles med VKA ikke blot på grund af absolutte kontraindikationer imod denne behandling; men derimod ofte på grund af en frygt for blødningskomplika- tioner og dårlig kompliance. Det er i den forbindelse væsentlig at fastslå, at den øgede blødningsrisiko, som har kunnet iagttages hos ældre, ikke har sammenhæng med alde- ren per se, men derimod med co-morbiditet. Figur 1. Risikoprofil og antitrombotisk behandling ved atrieflimren. Atrial Fibrillation <65 years 65-75 years >75 years Moderate Warfarin Warfarin Warfarin (INR 2–3) Warfarin (INR 2 –3) (INR 2–3) (INR 2–3)
Risk Factors (RF) for Stroke in Patients With AF
Moderate RF • History of TIA or stroke • Clinical CAD • Hypertension • Mitral stenosis • Diabetes • Heart failure • Prosthetic heart valve Albers. Chest. 2001;119:194S.
Nye antitrombotiske behandlingsregimer I de senere år er gennemført en række studier med nye antitrombotiske sto ffer, som synes at kunne anvendes som alternativ til VKA behandling. Ét af disse stoffer er Xime- lagatran, som efter oral indtagelse omdannes i kroppen til melagatran, som er en direk- te trombinhæmmer. Ximelagatran er i to store undersøgelser med tilsammen ca. 7.000
AF patienter (SPORTIF -undersøgelserne) blevet sammenlignet med warfarin og har vist sammen tromboseprofylaktiske effekt og lidt færre blødningskomplikationer end warfa- rin. Patienterne i disse undersøgelser havde overvejende en høj risiko for apopleksi vurderet ud fra tilstedeværende risikofaktorer og mange var ældre. Behandlingen med ximelagatran kræver ingen laboratoriemæssig koagulationsmonitorering, og der gives samme dosis til alle patienter. Der er ikke beskrevet interaktion med føde og andre læ- gemidler. Nogle procent af de behandlede patienter får reversibel stigning i leverenzy- mer inden for de første 6 behandlingsmåneder. Andre behandlinger, som er under gennemprøvning, er en kombination af ASA og clo- pidogrel, som er en trombocythæmmer, der a nvendes relativt ofte sammen med ASA hos akutte hjertepatienter. Desuden gennemprøves et stof idraparinoux, som hæmmer akiveret faktor X i koagulationskaskaden, og som blot skal gives subkutant én gang om ugen med samme dosis hos alle patienter. Også andre direkte trombinhæmmere af samme type som ximelagatran er under udvikling. Alt i alt er tromboseprofylakse ved AF et område, som i øjeblikket undersøges intensivt. Rytme - eller frekvenskontrol I de sidste par år er der publiceret en række store betydningsfulde artikler, hvor forskel- lige behandlingsregimer ved AF er blevet sammenlignet. Specielt fokus har der været på en sammenligning mellem rytmekontrol og frekvenskontrol, der hver især er blevet tilskrevet forskellige fordele og ulemper (figur 2). Ved frekvenskontrol anvendes samti- dig VKA, medens denne behandling eventuelt kan seponeres, hvis der opnås en stabil sinusrytme. Figur 2. Fordele og ulemper ved rytme-og frekvenskontrol hos atrieflimren patienter Rytme kontrol Frekvens kontrol
Tre undersøgelser PIAF (n=252)(Lancet 2000;356:1789), RACE (n=522)(N Engl J Med 2002;347:1834) og AFFIRM (n=4060)(N Engl J Med 2002;347:1847) har haft tilstrække-lig mange patienter og tilstrækkelig lang observationstid til at give et væsentligt bidrag til denne vurdering. I gruppen, som fik rytmestabliserende behandling lykkedes det at be-vare sinusrytme hos mellem 40 % (RACE) og 62 % (AFFIRM). I gruppen, som fik fre-kvensregulerende behandling, var tallene 10 % (RACE og PIAF) og 38 % (AFFIRM). En undersøgelse for livskvalitet i AFFIRM og PIAF (Eur Heart J 2003;24:1430) viste ingen forskel mellem grupperne og heller ikke for funktionsniveau i AFFIRM. I PIAF var der ved en standardiseret gangtest efter 1 års observationstid lidt længere gangdistance 540 vs 510 m i rytmekontrolgruppen. Ingen af studierne viste forskel i letalitet, men i AFFIRM var der signifikant flere læge-middelrelaterede bivirkninger i rytmekontrolgruppen, hvor der også var flere med iskæ-misk apopleksi (7,3 vs 5,7 %; ikke-signifikant). I RACE studiet blev som primære ende-punkt anvendt en kombination af kardiovaskulær død, indlæggelse på grund af hjertein-
sufficiens, tromboemboliske komplikationer, større blødninger, pacemakerimplantation og betydende bivirkninger til behandlingen. Der var lidt flere tilfælde i rytmekontrolgrup- pen (26,7 vs 25,9 %; p=0,08). Forskellen var dog signifikant hos kvinder (32,0 vs 10,5 %) og patienter med hypertension (30,8 vs 17,3 %). Gennemsnitsalderen for patienter- ne i RACE og AFFIRM var henholdsvis 69 og 70 år. Disse undersøgelser viser, at frekvenskontrol med samtidig VKA er en effektiv og sikker alternativ behandlingsstrategi hos patienter med AF. Hvis AF ikke giver subjektive gener hos patienten kan frekvenskontrol anvendes, som primær behandlingsstrategi. Vælges rytmekontrol på grund af subjektive gener som følge af AF eller andre årsager bør over- vejes fortsat OAK, såfremt patientens risikoprofil opfylder de sædvanlige kriterier herfor (figur 1). Det skal erindres at persisterende/paroxystisk AF indebærer næsten samme tromboembolirisiko som permanent AF Hjertesvigt – angiotensin-II antagonist eller ACE-inhibitor – et kritisk blik på VAL - HEFT, CHARM og VALIANT 1. reservelæge, ph.d. Jens Refsgaard Medicinsk afdeling, Sygehus Viborg En række kliniske studier har de seneste årtier fokuseret på at blokere forskellige neuro- hormonelle systemer, og der er opnået evidens for en mortalitets- / morbiditets-reduktion ved brugen af: 1. ACE-hæmmere: Der er tale om en klasseeffekt. Fastsæt en optitreringsplan så man sti- ler mod de dokumenterede doser, under kontrol af blodtryk, væsketal (forhøjet kreatinin ved start udelukker ikke brugen af en ACE-hæmmer, men accepter max. 25 % stigning af krea- tinin under optitreringen) og hvorledes patienten har det. Ved bivirkninger så forsøg med en anden ACE-hæmmer - og lykkes det heller ikke, så kan det anbefales at bruge en ATII an- tagonist i stedet (se senere). 2. β-blokkere: Tre veldokumenterede beta-blokkere (Dimitone, Selo-zok og Emconcor) er i dag anvendelige. Dimitone er den mest velundersøgte; kan bruges til alle NYHA klasser, og har vist at reducere dødelighed og sygelighed mere end Selo-zok. Principielt bør en beta- blokker først tillægges den medicinske behandling når patienten er fuldt optitreret i ACE- hæmmer. Men patienten med en høj hvilepuls/AFLI vil ofte have gavn af pulsreduktion, hvorfor beta-blokkeren med fordel kan iværksættes på et tidligere tidspunkt. 3. Aldosteron receptor antagonsiter: Pt. haves kun Spirix, og er dokomenteret til NYHA III-IV patient. Blandt mænd vil ca. 10 % få generende gynækomasti. Patienter der får spiro- nolakton skal have kontrolleret deres kreatinin og kalium hver 3. måned, da vi efterhånden har set ganske mange patienter hvor disse værdier bliver forhøjet. Så vidt jeg er informeret kommer en anden aldosteron receptor antagonist (Eplerenone) på markedet i 2004, der har den samme mortalitetsog morbiditets-reducerende effekt som Spirix, men med en langt lavere hyppighed af gynækomasti. Dette er i dag "de 3 hjørnesten" i behandlingen af hjertesvigts patienten. 4. AT II antagonister: I de senere år, har der været fokuseret meget på, om den teoretiske fristende viden om virkningen af disse præparater også var klinisk virkelighed. Generelt skal det siges, at vi indtil for nylig kun har haft undersøgelser der gav et fingerpeg (men heller ikke mere!) om, at ved ACE-hæmmer-intolerans kunne man i stedet bruge en ATII antago- nist. Men i den nyligt publicerede CHARM-alternative undersøgelse fandt man for første gang i et prospektivt studie, at ved ACE-hæmmer intolerance mindskes dødelighed og s y-
gelighed hvis man i stedet giver patienten Atacand (max. 32 mg/dag). Samlet set er der i dag evidens for brugen af enten Atacand eller Diovan til ACE-hæmmer-intolerante patienter (oftest en generende irritations hoste). ATII antagonister bør reserveres til denne patientka-tegori, og principielt bør de ikke være førstevalg, da erfaringen med ACE-hæmmere er langt, langt større. En anden arm i denne undersøgelse (CHARM-Added) gav endvidere evidens for, at har man en patient der trods maksimal behandling med "de 3 hjørnesten" bliver indlagt med inkompensation, så kan man supplere med Atacand titreret op til 32 mg/dag. Derfor vil der fremover være hjertesvigtspatienter der får 4 forskellige neurohormonelle blokkere, hvor der vil være et øget krav til monitorering af patienten. Til slut skal nævnes den netop publicerede VALIANT undersøgelse, hvor man inkluderede AMI patienter der efterfølgende havde nedsat LVEF eller tegn til hjertesvigt. Her fandt man ved sammenligning af Captopril (50mgx3/dag) versus Diovan (160mgx2/dag) en identisk reduktion i dødelighed og sygelighed. Behandlingen med Diovan var med færre bivirknin-ger, men samlet bør den langt lavere pris for ACE-hæmmeren give anledning til at dette (fortsat) vil være førstevalgsbehandlingen. Men ved ACE-hæmmer intolerans har vi pt. kun evidens for brugen af Diovan til post AMI + hjertesvigtspatienten hvor vi nu kender virknin-gen, og ikke mindst den dosis som vi ved der er til gavn for patienten.
MGB ADULT JAN/FEB 2012 Order Number Customer Name Account Number Delivery Address JANUARY 2012 HARDBACK FICTION 9780230754935 DEATH BENEFIT HARDBACK NON-FICTION KARDASHIAN KONFIDENTIAL HB HB-Dec release 9781250006066 UPDATED WITH PHOTOS OF KIM'S WEDDING HB-Dec release 9781447206408 CHRISTMAS TRUCE HB-Dec release 9780230763722 NOT TH
AF patienter (SPORTIF -undersøgelserne) blevet sammenlignet med warfarin og har vist