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Notes sur les technologies de la santé en émergence
Le tiotropium : un substitut potentiel à
l’ipratropium dans le traitement de la BPCO
numéro 35
juillet 2002
Boehringer Ingelheim, Burlington (Ontario), le30 avril 2002) et à la Food and Drug Administration auxÉtats-Unis4, en quête de l’approbation de l’utilisation du 9 Dans le traitement de la bronchopneumopathie
médicament dans le traitement de la BPCO. À l’heure chronique obstructive (BPCO), le tiotropium en
actuelle, les Pays-Bas, la Nouvelle-Zélande, les inhalation produit un effet bronchodilatateur
Philippines, la Slovaquie et le Mexique ont autorisé soutenu pendant 24 heures.
l’utilisation du tiotropium dans le traitement d’entretiende la BPCO. Boehringer Ingelheim a également obtenu 9 Des données probantes révèlent que le tiotro-
l’aval du marché européen en vertu de l’accord de pium à raison de 18 µg une fois par jour est plus
efficace que le bromure d’ipratropium à la dose
de 40 µg quatre fois par jour dans le traitement
de la BPCO, comme le démontrent l’améliora-
tion de la fonction pulmonaire et de la qualité de
vie liée à la maladie dyspnéique, et la réduction
La BPCO englobe une gamme de maladies respiratoires de l’hospitalisation pour motif de BPCO.
caractérisées par la toux chronique, l’expectorationaccrue (bronchite), l’essoufflement (dyspnée), la diminu- 9 La sécheresse de la bouche est plus fréquente
tion du débit d’air et l’altération des échanges gazeux avec le tiotropium qu’avec l’ipratropium.
(emphysème)6. D’après les données statistiques de 1998-1999, la prévalence de la bronchite et de l’emphysème chez les personnes du groupe d’âge de 45 à 64 ans etchez les personnes > 65 ans est respectivement de 2,4 % Le tiotropium (Spiriva; Ba679BR) est un nouveau bron- et de 5,8 %7. La BPCO a d’énormes répercussions sur le chodilatateur anticholinergique à action prolongée, système de santé canadien8. En 1997, la durée moyenne administré par inhalation. Par sa structure, le composé du séjour hospitalier pour cause de BPCO était de est apparenté au bromure d’ipratropium1. Comparé à ce 10,5 jours9. En 1998, 5 398 hommes et 3 643 femmes dernier dont la durée d’action va de six à huit heures, le sont décédés des suites de la BPCO; 4 % de tous les tiotropium produit un effet d’une durée minimale de 24 heures. Le mécanisme d’action du médicament tientà sa liaison aux récepteurs muscariniques M3 et M1 dans les muscles lisses des bronches1. Des études in vitroindiquent que le médicament se libère des récepteurs M3 En vertu des lignes directrices sur le traitement de la et M1 100 fois plus lentement que ne le fait le bromure BPCO de la Société canadienne de thoracologie, le d’ipratropium. Boehringer Ingelheim a mis au point le traitement de première intention en présence de symp- médicament2, et a conclu avec Pfizer une entente de pro- tômes d’apparition régulière consiste en la combinaison du bromure d’ipratropium, à la dose de deux à quatreinhalations trois ou quatre fois par jour, et d’un agoniste ß2 de courte durée d’action utilisé au besoin10.
Si l’agoniste ß2 à courte durée d’action est utilisé En juin 2002, la mise sur le marché du tiotropium n’était fréquemment ou si les symptômes sont accentués en toujours pas autorisée au Canada. Boehringer Ingelheim soirée ou en début de journée, il peut s’avérer utile de a présenté une demande de nouveau médicament à la prescrire un agoniste ß2 de longue durée d’action Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada (salmétérol ou formotérol) en administration deux fois (entretien personnel avec Carole Bradley-Kennedy, par jour. À noter que les agonistes ß2 de longue durée d’action (salmétérol ou formotérol) ne sont d’aucune L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
utilité en phase d’exacerbation de la maladie. Quant aux vel anticholinergique à l’étude dans le traitement de lignes directrices Global Initiative for Chronic cette maladie17. Dernièrement, les agonistes ß2 de longue Obstructive Lung Disease (GOLD), publiées dernière- durée salmétérol et formotérol ont été approuvés dans ment, elles sont moins normatives à l’égard de la prise cette indication au Canada. Parmi les autres nouveaux en charge des symptômes d’apparition régulière en pro- médicaments en cours de mise au point pour le traite- posant dans ce cas les agonistes ß2, les anticholiner- ment de la BPCO, mentionnons les inhibiteurs sélectifs giques ou les méthylxanthines, en fonction de « la de la phosphodiestérase-4, Cilomilast et Roflumilast17.
disponibilité du médicament et de la réaction individu-elle sur les plans du soulagement symptomatique et de l’apparition d’effets indésirables »11.
Tiotropium contre placebo : Un essai clinique de déter- mination de la dose, d’une durée de quatre semaines, àdouble insu, à répartition aléatoire et contrôlé par pla- Dans les diverses études cliniques, le tiotropium est cebo (n=35) évalue diverses doses de tiotropium [4,5 µg utilisé à la dose de 18 µg une fois par jour en inhala- (n=34), 9 µg (n=33), 18 µg (n=33) et 36 µg (n=34) une tion12-15. Le médicament est administré à l’aide d’un fois par jour] chez 169 personnes souffrant de BPCO18.
inhalateur à poudre sèche. Son coût est encore inconnu L’utilisation au besoin de salbutamol est autorisée en puisqu’il n’est pas présent sur le marché nord-américain.
plus de la théophylline, de corticostéroïdes, en inhalationou en administration orale (à une dose équivalant à 10 mg par jour de prednisolone) durant l’essai. À touteles doses étudiées, le tiotropium améliore de façon Les données probantes mettant en évidence l’efficacité notable le VEMS [volume expiratoire maximal en une pratique supérieure du tiotropium par rapport au bro- seconde], mesuré de 20 à 24 heures après la dernière mure d’ipratropium, la diffusion et la mise en applica- dose et juste avant la dose suivante, le VEMS de pointe, tion des lignes directrices du Canadian Respiratory le VEMS moyen six heures après la dose, la capacité Review Panel et l’entente de promotion commune con- vitale et le débit maximal expiratoire. L’amélioration des clue avec Pfizer qui laisse entrevoir une croissance des divers paramètres d’évaluation n’est pas reliée à la dose.
ventes mondiales de l’ordre de 20 % en 2002 L’écart moyen, accompagné de l’intervalle de confiance des facteurs qui inciteront à choisir le tiotropium à titre de 95 % (IC de 95 %), du VEMS en période de creux de traitement médicamenteux de première intention dans entre le tiotropium à la dose de 18 µg une fois par jour (la dose utilisée dans la plupart des essais cliniques) et leplacebo est de 150 ml (IC de 95 % : 37; 263). Dans En vertu de renseignements provenant d’IMS Health, le l’ensemble, le profil d’innocuité du tiotropium est nombre d’ordonnances, rédigées en cabinet privé, de semblable à celui du placebo. Le nombre d’abandons salmétérol et de formotérol dans le traitement de la dans les divers groupes d’intervention est de sept (les BPCO a augmenté respectivement de 1 150 % et de renseignements concernant les groupes en particulier ne 1 975 % dans la période allant de 1996 à 2001.
L’organisme estime que, en 2001, le nombre d’ordon-nances d’ipratropium dans le traitement de la BPCO, Une étude rend compte des résultats combinés de deux rédigées en cabinet privé, s’élève à 260 000. Si l’on tient essais cliniques identiques, d’une durée d’un an, à dou- compte des préparations mixtes (ipratropium/salbuta- ble insu, à répartition aléatoire et contrôlés par placebo, mol), ce nombre passe à 635 000 pour représenter 25 % comparant l’efficacité du tiotropium à raison de 18 µg de tous les médicaments utilisés dans le traitement de la une fois par jour (n=550) et le placebo (n=371)14.
BPCO. Dans ce contexte, l’usage du tiotropium pourrait L’utilisation d’un agoniste ß2 de courte durée d’action en se répandre très rapidement au Canada. intermittence, de théophylline à une dose stable ou deglucocorticoïdes, en inhalation ou en administrationorale à une dose équivalant à 10 mg par jour de predni- sone, est autorisée pendant toute la durée de l’essai. Auxdivers moments d’évaluation, l’amélioration du VEMS Dans le traitement de la BPCO, les anticholinergiques en période de creux attribuable au tiotropium par rapport sont considérés comme des médicaments de premier au placebo va de 120 ml (IC de 95 % : 100; 140) à recours1,10. En ce moment, le tiotropium est le seul nou- 150 ml (IC de 95 % : 110; 190). Par comparaison auplacebo, d’autres paramètres d’évaluation connaissent L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
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une amélioration sous l’effet du tiotropium, comme du tiotropium que dans le groupe de l’ipratropium l’atténuation, de portée clinique, de la dyspnée (index (12,1 % contre 6,1 %; p=0,03). Le nombre de décès d’évolution de la dyspnée >1) [RIA de 1,41; IC de [tiotropium 9/356 (2,5 %) contre ipratropium 3/179 95 % : 1,07; 1,85], une amélioration également de portée (1,7 %)] et la fréquence des effets indésirables graves clinique (d’au moins quatre unités) de la qualité de vie provoquant l’interruption du traitement [tiotropium évaluée par le St. George’s Respiratory Questionnaire 36/356 (10,1 %) contre ipratropium 23/179 (12,8 %)] (RIA de 2,26; IC de 95 % : 1,71; 2,98) et une diminu- sont sensiblement les mêmes dans les deux groupes.
tion des hospitalisations pour cause d’exacerbation de laBPCO [RIA de 0,55; IC de 95 % : 0,33; 0,92]. Par con- Tiotropium contre salmétérol : Deux résumés de con- tre, il n’y a pas de différence notable entre les deux férence présentent les résultats d'une étude d'une durée groupes sous l’angle du nombre de patients éprouvant au de six mois comparant l'efficacité du tiotropium à la moins une exacerbation de BPCO [RIA de 0,78; IC de dose de 18 µg une fois par jour (n=209), du salmétérol à 95 % : 0,59; 1,02]. La fréquence de la sécheresse buc- raison de 50 µg deux fois par jour (n=213) et du placebo cale est plus élevée dans le groupe du tiotropium que (n=201)12,13. Le tiotropium se révèle d'efficacité dans le groupe du placebo (RIA de 6,88; IC de 95 % : supérieure à celle du salmétérol en ce qui concerne 3,52; 13,41). Le nombre de décès (sept dans chacun des l'amélioration de la fonction pulmonaire (par rapport au groupes) et l’incidence des effets indésirables graves moment de référence) comme l'illustre le VEMS en péri- [groupe du tiotropium : 99 (18 %) contre le groupe du ode de creux (écart moyen de 52 ml; IC de 95 % : 13; placebo : 78 (21 %)] sont sensiblement les mêmes dans 91), la capacité vitale en période de creux (écart moyen les deux groupes. À noter que le compte rendu ne pré- de 110 ml; IC de 95 % : 32; 188), le VEMS moyen (de cise pas la définition d’un effet indésirable grave. 0 à 12 heures) (écart moyen de 77 ml; IC de 95 % : 34;120) et le VEMS en période de pointe (intervalle de zéro Tiotropium contre ipratropium : Une étude présente les à trois heures) (écart moyen de 83 ml; IC de 95 % : 38; résultats combinés de deux essais cliniques identiques 128)13. Par rapport au placebo, tant le tiotropium que le d’une durée d’un an, multicentriques, à répartition aléa- salmétérol amènent une amélioration de portée clinique toire, à double insu, comparant l’efficacité et l’innocuité de la dyspnée (nombre de personnes dont l'index du tiotropium à la dose de 18 µg une fois par jour d'évolution de la dyspnée est >1). (Tiotropium contre (n=356) et du bromure d’ipratropium à raison de placebo : RIA de 2,08; IC de 95 % : 1,37; 3,17; 40 µg quatre fois par jour (n=179)15. Le protocole des salmétérol contre placebo : RIA de 1,56; IC de 95 % : essais autorise l’usage du salbutamol au besoin, de la théophylline, de corticostéroïdes, en inhalation ou enadministration orale (à une dose équivalant à 10 mg par jour de prednisolone). Par rapport à l’ipratropium, letiotropium amène une amélioration notable (dès le pre- Le tiotropium pourrait prendre la place du bromure mier jour suivant le moment de référence) du VEMS en d’ipratropium à titre de traitement médicamenteux de période de creux (120 ml contre -30 ml; p<0,001) et de première intention recommandé dans la prise en charge la capacité vitale en période de creux (320 ml contre de longue durée de la BPCO en raison de la commodité 110 ml; p<0,05). Les personnes aux prises avec au de sa posologie et de son efficacité supérieure. C’est un moins une exacerbation de la BPCO sont en moins fait admis que la fidélité au régime thérapeutique est grand nombre dans le groupe du tiotropium que dans le accrue lorsque celui-ci est administré une fois par jour groupe de l’ipratropium (RIA de 0,64; IC de 95 % : plutôt qu’en de multiples doses quotidiennes19. À noter, 0,44; 0,92). Par rapport aux personnes du groupe de cependant, que l’innocuité à longue échéance du l’ipratropium, les personnes du groupe du tiotropium médicament est encore indéterminée et que l’apparition sont plus nombreuses à bénéficier d’une amélioration de d’effets indésirables comme la sécheresse de la bouche portée clinique de la dyspnée (index d’évolution de la peut compromettre son utilisation chez certains patients.
dyspnée >1) (RIA de 2,05; IC de 95 % : 1,32; 3,20) etd’une amélioration également de portée clinique (au À l’heure actuelle, on ne sait pas encore si cet avantage moins quatre unités) de la qualité de vie évaluée par le se traduira par des économies globales pour le système St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) (RIA de de santé; dès que le prix du tiotropium sur le marché 1,92; IC de 95 % : 1,38; 2,89). La fréquence de la canadien sera disponible, il sera possible de préciser cet sécheresse de la bouche est plus élevée dans le groupe L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
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Source: http://jean-henrybouffard.fr/app/download/5789989274/210_tiotropium_cetap_f.pdf