Mki-april-2009-5.pmd

Tinjauan Pustaka
Oseltamivir sebagai Obat
Antivirus Influenza
I Made Setiawan
Rumah Sakit Penyakit Infeksi Prof. Dr. Sulianti Saroso, Jakarta Abstrak: Virus influenza dapat menyebabkan penyakit dengan komplikasi yang sangat berat
pada manusia, sehingga mengakibatkan kematian. Penyakit influenza muncul di musim-musim
tertentu di seluruh dunia dan mengakibatkan korban jiwa maupun materi. Dunia saat ini
dihebohkan oleh munculnya galur virus influenza baru terutama galur virus influenza A H5N1.
Di waktu mendatang galur virus ini diperkirakan dapat mengakibatkan terjadinya pandemi di
seluruh dunia. Untuk mengatasi terjadinya wabah penyakit influenza, dilakukan pencegahan
dengan imunisasi. Usaha pencegahan dengan imunisasi diperkirakan masih belum memuaskan.
Berdasarkan hal tersebut, telah dikembangkan obat antivirus influenza yang dapat digunakan
untuk pengobatan dan juga sebagai profilaksis. Obat yang paling dianggap efektif untuk
pengobatan dan profilaksis adalah penghambat neuraminidase oseltamivir. Dari hasil penelitian
ternyata obat ini dapat digunakan untuk pengobatan antivirus influenza pada manusia dan
juga dipersiapkan untuk pengobatan galur virus influenza A H5N1.
Kata kunci: virus influenza, antivirus influenza, penghambat neuraminidase, oseltamivir.
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza Oseltamivir as Influenza Antiviral Drug
Prof. Dr. Sulianti Saroso Infectious Diseases Hospital, Jakarta Abstract: Influenza caused by influenza virus could cause very severe complications on humans,
resulting in mortality. This disease emerges on certain seasons all over the world, causing life and
material loss. The world today is taken aback by the emergence of the new influenza strain,
especially the H5N1 A influenza virus. In the future it is estimated that this virus may cause
pandemic all over the world. To prevent the influenza disease epidemic, prevention through
immunization is performed. The prevention effort is estimated yet to be satisfactory. Based on
those facts, a new antiviral drug has been developed for treatment and prophylaxis. The drug
considered to be effective for treatment and prophylaxis is the neuraminidase inhibitor drug:
oseltamivir. Researches show that this drug could be used as antiviral treatment on human as well
as for the treatment of the H5N1 A influenza virus.
Keywords: influenza virus, influenza antivirus, neuraminidase inhibitor, oseltamivir
Pendahuluan
Dalam tulisan ini akan dibahas tentang obat penghambat Virus influenza dapat menyebabkan penyakit pada neuraminidase, yaitu oseltamivir sebagai obat antivirus dan manusia, sehingga mengakibatkan kematian serta kerugian profilaksis infeksi virus influenza.
materi di seluruh dunia.1 Virus ini telah mengakibatkanbeberapa-kali peristiwa pandemi, yang terakhir terjadi pada Biologi Virus Influenza A
tahun 1977. Kemungkinan pandemi susulan dari galur virus Virus influenza adalah virus RNA yang bersegmen. Vi- yang baru juga diperkirakan akan terjadi.2,3 rus ini mempunyai selubung, termasuk famili orthomyxovirus Virus influenza unggas sebagai agen penyakit zoonotik dengan genom yang terdiri dari delapan segmen (virus influ- terus mengganggu kesehatan peternakan dan manusia.
enza A dan B) atau tujuh segmen (virus influenza C). Virus Selama 6 tahun terakhir, manusia telah terinfeksi oleh tiga influenza A dan B biasanya merupakan penyebab terjadinya subtipe virus influenza unggas yaitu H5, H7, dan H9.4 Pada wabah epidemi influenza setiap tahun pada manusia, tahun 1997 di Hong Kong, virus influenza unggas H5N1 sedangkan virus influenza C menyebabkan penyakit pada menular dari ayam ke manusia yang mengakibatkan kematian manusia dengan gejala yang ringan. Pada lapisan selubung 6 orang dari 18 orang yang terinfeksi.5 Genotipe virus influ- virus, terdapat dua protein permukaan yang mempunyai sifat enza H5N1 terus muncul pada peternakan ayam di Hong antigenik yang sangat penting, yaitu haemaglutinin (HA) dan neuraminidase (NA).9 Ada 16 subtipe HA yang berbeda Virus influenza unggas H5N1 yang sangat patogenik (H1-H16) dan 9 subtipe NA (N1-9). Semua subtipe ini ini tidak hanya beredar di Hong Kong, tetapi sudah menyebar ditemukan pada virus influenza A. Unggas liar merupakan ke bagian Asia Timur dan sampai ke Asia Tenggara yaitu, sumber alami seluruh subtipe virus influenza A. Walaupun Kamboja, China, Indonesia, Laos, Japang, Malaysia, Korea sebagian besar virus influenza menyebabkan penyakit infeksi asimtomatik atau dengan gejala yang ringan pada unggas, Untuk mencegah menyebarnya virus influenza pada tetapi infeksi oleh virus galur H5 dan H7 tertentu dapat manusia, maka vaksinasi memegang peranan yang sangat menyebabkan penyakit yang menyebar dengan cepat dan penting, sedangkan untuk mengobati penderita yang sudah menyebabkan kematian pada unggas liar maupun domestik, terkena penyakit, peranan obat antivirus sangat penting.
Selain itu, obat antivirus juga dapat dipakai sebagai Babi juga sangat rentan terhadap infeksi virus influenza profilaksis untuk mencegah penyakit influenza pada orang- manusia dan unggas, sehingga babi mempunyai potensi untuk terinfeksi virus influenza dari berbagai spesies Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza (misalnya, virus influenza bebek dan manusia) pada saat yang Aktivitas sialidase NA juga berfungsi untuk membuang bersamaan. Dalam keadaan ini, replikasi aktif dari kedua residu asam sialat terminal dari protein HA dan NA dan juga subtipe virus dalam pejamu yang sama, mengakibatkan glikoprotein sel pejamu. Karena asam sialat terminal adalah terjadinya reassortment segmen RNA genom, sehingga sangat penting untuk mengikat HA, aktivitas dari NA sebagai terbentuk virus baru yang mengandung kombinasi protein penghancur reseptor berlawanan dengan aktivitas pengikatan permukaan HA dan/atau NA, yang prosesnya dikenal reseptor HA. Dengan tidak adanya fungsi sialidase, virion sebagai antigenic shift. Adanya antigenic shift meng- progeny mengadakan agregasi pada permukaan sel, sebagai akibatkan muncul subtipe virus influenza baru yang dapat akibat adanya aktivitas pengikatan reseptor HA, sehingga menembus barier spesies, sehingga dapat menginfeksi gagal lepas dari permukaan sel, dan penyebaran virus dari manusia yang tidak mempunyai imunitas terhadap virus baru satu sel ke sel yang lain dapat dicegah. Pada permukaan tersebut. Jika virus ini dapat menular dengan mudah dari virus influenza juga ditemukan adanya protein yang ketiga, satu orang ke orang lain, maka akan mengakibatkan terjadi yaitu protein M2, yang berfungsi sebagai saluran ion untuk malapetaka pandemi influenza di seluruh dunia.11 mengontrol pH di dalam endosom dan mengatur lepasnya Siklus hidup virus influenza dimulai dari menempelnya ribonukleoprotein (RNPs) ke dalam sitoplasma sel. Aktivitas virus pada reseptor permukaan sel, kemudian masuk ke dalam seluruh enzim ini diperlukan agar replikasi virus influenza A sel dan tumpahnya RNA virus tanpa selubung, diikuti dengan replikasi gen virus di dalam nukleus sel. Setelah salinan gendan protein virus baru disintesis, maka komponen-komponen Obat Antivirus Influenza
ini dirakit menjadi partikel virus progeny, yang selanjutnya Obat antivirus influenza yang pertama ditemukan adalah keluar dari sel dengan membentuk tunas (budding) pada derivat adamantan yaitu, amantadin dan rimantadin. Kedua obat ini merupakan penghambat protein saluran ion M2 vi- Protein HA berguna untuk menempelkan virus pada rus influenza. Obat tersebut cukup efektif, tetapi hanya aktif reseptor yang mengandung asam sialat pada sel pejamu, terhadap virus influenza A dan tidak terhadap influenza B dan dia selanjutnya memperantarai terjadinya fusi antara karena virus influenza B tidak memiliki protein M2.13,14 Virus membran virus dan membran sel pejamu. Sebaliknya peranan influenza A yang resisten amantadin segera muncul sesudah utama NA, adalah untuk melepaskan virion yang baru selesai kedua obat tersebut digunakan, karena adanya mutasi yang dirakit dari permukaan sel. Selain itu, NA juga mempunyai mengakibatkan hilangnya efek hambat terhadap fungsi peranan dalam patogenesis virus influenza dengan saluran ion M2 oleh obat amantadin.15 Mutasi ini pada memisahkan asam sialat yang terdapat dalam mucin. Jadi.
beberapa galur influenza unggas terjadi secara alami.16 Hal Aktivitas NA adalah memfasilitasi penetrasi virus masuk ke ini mengakibatkan terjadinya resistensi terhadap amantadin dalam saluran napas, sehingga virus mudah mencapai pada penderita yang mendapat pengobatan.
permukaan mukosa jalan napas. Pada beberapa virus, NA Kemudian dikembangkan obat antivirus influenza juga dapat meningkatkan patogenisitas dan neurovirulensi penghambat neuraminidase. Terjadinya resistensi terhadap penghambat neuraminidase agak sulit, karena lokasi tempat Gambar Replikasi Virus di dalam Sel yang Terinfeksi23
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza mutasi agar terjadi resistensi terletak di daerah bagian enzim menuju daerah infeksi yang lain pada saluran napas.9 neuraminidase yang sangat dilindungi, sehingga potensi Karena mukus/lendir pada traktus respiratorius juga untuk terjadinya resistensi sangat rendah.17 Karena situs mengandung residu asam neuraminik, maka penghancuran aktif neuraminidase sangat dilindungi mengakibatkan reseptor merupakan faktor penting lain agar virus dapat penghambat neuraminidase bekerja sangat aktif terhadap menembus sekresi mukus tersebut. Agar virion dapat bergerak subtipe virus influenza A dan B.18 Ada dua jenis obat bebas, maka ia harus melewati berbagai rintangan. Dengan penghambat neuraminidase, yaitu oseltamivir dan zanamivir.
adanya penghambat neuraminidase, maka virion akan tetap Zanamivir sebagai obat antivirus influenza harus diberikan menempel pada membran sel yang diinfeksi, dan juga terjadi secara topikal, inhalasi atau intravena, karena bila diberikan penempelan antara satu virus dengan yang lain, sehingga secara oral, penyerapan di dalam usus kurang sempurna, maka pemakaian obat ini kurang disukai. Selain itu, obatzanamivir di pasaran hanya terdapat dalam bentuk Efektivitas Oseltamivir
inhalasi.19,11 Terdapat pula beberapa jenis bahan kimia, Banyak penelitian membuktikan bahwa oseltamivir misalnya derivat cyclopentane yang sedang dicoba sebagai mempunyai kemampuan mencegah dan meringankan penyakit penghambat neuraminidase, yang diperkirakan mempunyai influenza dengan cukup efektif.8,17,24-26 Pengobatan osel- efektivitas yang hampir sama dengan oseltamivir. Tetapi obat tamivir yang dimulai dalam 3 hari sesudah munculnya gejala ini masih perlu dievalusasi lebih mendalam.20 dapat mengurangi lama dan beratnya penyakit influenza akut Oseltamivir bila diberikan secara oral dapat bekerja pada orang dewasa yang tidak menderita penyakit lain. Jika dengan baik, sehingga obat penghambat neuraminidase ini dibandingkan dengan plasebo, oseltamivir dapat mengurangi merupakan obat antivirus influenza yang paling banyak lamanya penyakit sampai lebih dari 30% (p<0,006), mengurangi beratnya penyakit sampai 38% (p<0,001), sertalamanya sakit akan berkurang 2-3 hari (p<0,05). Selain itu, Oseltamivir
lama dan beratnya gejala penyakit termasuk panas, batuk, Oseltamivir merupakan satu-satunya obat penghambat dan mialgia juga berkurang. Komplikasi bronkitis dan sinusi- neuraminidase yang cukup efektif dan dapat diberikan secara tis terjadi pada 7% kelompok yang mendapat oseltamivir, oral.21 Telah diketahui bahwa neuraminidase influenza sangat sedangkan pada kelompok yang mendapat plasebo 15% penting untuk replikasi virus, yaitu untuk lepasnya virus dari sel pejamu. Karena replikasi virus influenza sangat aktif Oseltamivir juga dikatakan sangat efektif untuk pada hari-hari pertama infeksi, hambatan terhadap neuramini- mencegah infeksi virus influenza A dan B.27,28 Efikasi protektif dase dalam kisaran waktu ini dapat memotong siklus infeksi pemberian oseltamivir oral sebanyak 75 mg setiap hari atau virus influenza. Oleh karena itu, pengobatan dengan dua kali sehari selama 6 minggu pada orang dewasa yang oseltamivir sangat perlu diberikan sedini mungkin pada tidak imun terhadap penyakit influenza secara keseluruhan infeksi influenza agar dapat mencapai efikasi klinis yang adalah 74%. Risiko untuk menderita influenza pada orang mendapat oseltamivir adalah 1,2%-1,3%, sedangkan padaorang yang mendapat plasebo 4,8% (p<0,001). Penderita Enzim Neuraminidase
dengan biakan positif berkurang 87% bila mendapat Pada tahun 1942 Hirst menemukan adanya aktivitas oseltamivir. Selain itu, pemberian oseltamivir secara oral enzim pada permukaan virus influenza. Kemudian Gottschalk sebagai profilaksis mengakibatkan terjadinya penurunan menemukan struktur kimia asam neuraminik, dan hubungan- proporsi kasus orang dengan tes laboratorium positif dan nya dengan glycoconjugate serta spesifisitas enzim untuk berkurangnya gejala penyakit sebanyak 50%.17 Studi lain ujung residu asam neuraminik. Penghambat neuraminidase memperlihatkan bahwa bila oseltamivir diberikan sebagai pertama dikembangkan oleh Meindl dan Tuppy pada tahun profilaksis kepada orang yang mengadakan kontak dengan 1969. Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya, neuramini- penderita influenza positif dalam rumah tangga akan dase virus sangat penting untuk lepasnya virion influenza memberikan efek protektif (mencegah timbulnya gejala klinis yang baru disintesis dari sel yang diinfeksi, tetapi peng- hambat yang pertama ditemukan potensi spesifisitas blokade Pemberian oseltamivir juga dilaporkan dapat mengurangi terjadinya komplikasi bronkitis, pneumonia, otitis media, dan Hemaglutinin virus berguna untuk menempelnya virus sinusitis secara bermakna. Sebagai contoh, oseltamivir dapat pada reseptor sel untuk memulai penetrasi serta mendorong mengurangi angka kejadian otitis media sebanyak 44% pada terjadinya fusi antara membran virus dan membran sel yang anak, yang disertai dengan penurunan jumlah resep akan diinfeksi. Neuraminidase menghancurkan reseptor yang antibiotik.29 Kebutuhan antibiotik dari penderita dewasa yang dikenal oleh hemagluitnin dengan memotong ikatan mendapat komplikasi influenza juga akan menurun sebanyak penghubung α-ketosidik. Pemotongan ini mengakibatkan 50% bila sebelumnya sudah mendapat pengobatan osel- virion yang baru terbentuk akan lepas dan dapat bergerak Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza Berdasarkan hasil pengamatan hasil uji klinis, biaya neuraminidase 50% lebih tinggi dari nilai sebelum pengobatan akan jauh lebih rendah bila oseltamivir diberikan pengobatan. Hal ini membuktikan adanya resistensi secara untuk pengobatan influenza pada fase kurang dari 48 jam in vitro. Insidens secara keseluruhan adalah 5,5% dari setelah timbulnya gejala klinis dibandingkan sesudah fase penderita yang diobati dengan oseltamivir (10 dari 182) yang mempunyai biakan positif. Adanya perubahan secara in vitroakan memberi efek secara in vivo.19,23 Waktu Pemberian Oseltamivir Menentukan Efektivitas
Hasil analisis sampel ini kemudian dibuktikan dengan Pengobatan
analisis genetik. Ternyata ditemukan adanya mutasi arginin Dengan melihat cara kerja obat antivirus oseltamivir menjadi lisin pada posisi 292 (R292K pada 8 anak, dan mutasi sebagai penghambat, maka efikasi pengobatan ini sangat glutamat menjadi valin pada posisi 119 (E119V) pada satu bergantung pada saat permulaan pemberian obat sesudah anak, dan mutasi histidin menjadi tirosin pada posisi 274 munculnya gejala. Pada orang dewasa, pemberian oseltamivir (H274Y) pada satu anak.33 Varian ini pada 9 kasus ditemukan dalam 36 jam setelah munculnya gejala infeksi influenza akut pada studi hari ke-6, dan yang lain ditemukan hari ke-4. Secara dapat mengurangi lamanya masa sakit secara bermakna umum perjalanan penyakit influenza pada anak-anak ini tidak dibandingkan dengan plasebo. Kelompok 226 penderita yang berbeda dengan anak-anak yang mempunyai isolat yang mendapat pengobatan 75 mg atau 150 mg dalam 24 jam masih sensitif terhadap oseltamivir.
munculnya gejala, lamanya sakit menjadi lebih singkat sekitar Kiso et al,22 juga menemukan adanya virus influenza A 43 jam (37%) dan 47 jam (40%), dibandingkan dengan plasebo (H3N2) resisten sebanyak 18% (9 dari 50 penderita), enam penderita dengan mutasi pada posisi 292 (Arg292Lys) dan 2 Untuk menilai manfaat pemberian obat secara dini, maka pada posisi 119 (Glu191Val), Mutasi ini sudah dikenal resisten dilakukan penelitian kemungkinan pemberian pengobatan terhadap penghambat neuraminidase. Juga dite-mukan mutasi oseltamivir dengan segera (Immediate Possibility to access yang lain pada satu anak (Asn294Ser). Setelah dilakukan tes Oseltamivir Treatment (IMPACT). Sebelumnya diadakan sensitivitas terhadap oseltamivir karboksilat, ternyata pada konferensi di Toronto tahun 2000 untuk mempersiapkan studi gen atau asam amino neuraminidase virus memperlihatkan multisenter.23 Variabel utama penelitian adalah lamanya adanya mutasi Arg292Lys, Glu119Val dan Asn294Ser, yang menderita penyakit influenza dengan perbedaan saat secara berturut-turut lebih resisten 104-105 kali lipat, 500 kali pemberian obat oseltamivir 75 mg (selama 5 hari). Dari 1,426 lipat dan 300 kali lipat dibandingkan dengan nilai hambat subyek yang pertama dimasukkan ke dalam penelitian 958 neuraminidase sebelum pengobatan. Virus resisten pada (67%) dengan hasil laboratorium positif infeksi influenza serta anak-anak ini hanya dapat diisolasi pada akhir periode mendapat pengobatan: 140 (15%) dalam 6 jam pertama, 240 pengobatan, sedangkan pada periode berikutnya semua (25%) dalam 12 jam pertama, dan 573 (60%) dalam 24 jam sesudah munculnya gejala. Hasil penelitian ini memper- Penghambat neuraminidase sangat efektif sebagai obat lihatkan bahwa terapi oseltamivir pada penderita yang antivirus. Karena pembuatan vaksin influenza yang baru mendapat infeksi influenza sebaiknya diberikan sedini membutuhkan waktu lebih dari 6 bulan, maka obat ini merupakan obat yang sangat berguna jika terjadi pandemi di Dengan memberikan pengobatan dalam 12 dan 24 jam masa mendatang, asal tersedia dalam jumlah yang cukup.
pertama, dapat mengurangi lamanya sakit berturut-turut 74,6 Tetapi diperkirakan terjadi virus resisten yang lebih banyak jam (3,1 hari) dan 53,9 jam (2,2 hari) jika dibandingkan dengan terhadap penghambat neuraminidase dibandingkan yang pemberian pengobatan 48 jam. Dengan memberikan obat terjadi pada periode interpandemi.22.
oseltamivir setiap 6 jam lebih dini akan memperpendek masa Gubareva et al,32 menemukan adanya mutasi pada residu sakit 8% (hampir 10 jam). Analisis data dengan model Accel- 137 dan 225 protein HA mempunyai sifat afinitas yang sangat erated Failure Time (AFT) memperlihatkan korelasi yang tinggi terhadap reseptor yang mengandung Neu5Ac(α2-6)Gal sangat jelas antara waktu pemberian oseltamivir dan lamanya yang sangat khas untuk epitel saluran napas manusia sakit. Jadi, pemberian oseltamivir sedini mungkin dapat dibandingkan dengan Neu5Ac(α2-3)Gal pada sel MDCK memaksimalkan efektivitas dan hasil sebagai tambahan (Madin Darby Canine Kidney cell). Hal itu juga dapat mempengaruhi sensitivitas virus terhadap oseltamivir.
Virus Influenza Resisten
Keamanan dan Toleransi
Munculnya virus yang resisten terhadap penghambat Pemberian oseltamivir dalam jangka pendek maupun neuraminidase di dalam praktik klinik merupakan hal yang dalam jangka panjang cukup aman dan ditoleransi dengan sangat penting. Adanya virus resisten terhadap oseltamivir baik. Pemberian obat yang dibatalkan pada penelitian karena oral sudah dipelajari pada 385 anak.29 Pada 10 kasus ditemukan adanya efek samping pada kelompok yang mendapat isolat influenza sesudah mendapat pengobatan oseltamivir pengobatan oseltamivir hampir tidak ada.23 Umumnya, efek mempunyai konsentrasi penghambat untuk inhibisi samping yang terjadi tidak lebih tinggi dari subjek yang Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza mendapat plasebo, kecuali adanya keluhan saluran cerna ini, 10 yang melaporkan terjadinya abortus (6 di antaranya seperti mual dan muntah, terjadi pada sebagian besar kasus pengobatannya dihentikan). Satu kasus dilaporkan dengan pada saat permulaan pemberian obat.21 Keluhan saluran trisomi 21 dengan anensefali. Setelah dipelajari ternyata kedua cerna bagian atas yang bersifat sementara, yaitu mual kasus ini tidak mempunyai hubungan dengan pengobatan (oseltamivir 12%, plasebo 4%), muntah (oseltamivir 10%, pla- oseltamivir. Sebagian besar ibu dilaporkan melahirkan bayi cebo 3%), umumnya akan berkurang dalam 1-2 hari bila pasien Belum ada bukti yang cukup kuat untuk mengevaluasi Selain itu, efek samping yang sering dilaporkan adalah apakah wanita hamil yang mendapat pengobatan oseltamivir diare, sakit kepala, reaksi hipersensitif, terutama reaksi alergi dapat mengakibatkan terjadi malformasi pada fetus, atau pada kulit misalnya timbul warna kemerahan, dermatitis, keracunan pada janin atau bayi. Oleh karena itu, pemberian urtikaria, eksema, udema pada muka. Kasus yang sangat oseltamivir pada ibu hamil akan dipertimbangkan apakah jarang adalah reaksi yang sangat berat seperti sindrom mempunyai keuntungan yang jauh lebih besar dibandingkan Steven-Johnson dan eritema multiform.8,18 Oseltamivir tidak dengan risiko berat yang akan terjadi pada fetus.34 menyebabkan perbedaan hasil laboratorium dan gejala vital Juga belum diketahui, apakah oseltamivir dan metabolit yang bermakna dibandingkan dengan plasebo.13,17 aktifnya diekskresi melalui air susu pada manusia. Percobaanpada tikus ternyata oseltamivir dan metabolit aktifnya Overdosis
diekskresi melalui air susu. Ekstrapolasi data pada hewan Sampai saat ini belum pernah dilaporkan adanya coba memberi informasi bahwa oseltamivir diekskresi pemberian obat yang overdosis. Tetapi bila ada overdosis, sebanyak 0,01 mg/hari dan metabolit aktifnya 0,03 mg/hari.
maka gejala yang mungkin muncul hanya rasa mual yang Oleh karena itu, pemberian pengobatan oseltamivir pada ibu disertai gejala muntah. Dengan pemberian dosis tunggal menyusui sebaiknya dipertimbangkan berdasarkan sebanyak 1000 mg oseltamivir dapat ditoleransi oleh tubuh, keuntungan yang diperoleh dibandingkan dengan risiko yang kecuali timbulnya gejala mual dan/atau muntah.18 Pemberian Oseltamivir pada Anak di Bawah 1 Tahun
Pengaruh Terbentuknya Antibodi Spesifik Virus Influenza
Walaupun infeksi virus influenza pada anak di bawah Pada orang yang mendapat profilaksis oseltamivir umur 1 tahun sangat berat, sehingga mengakibatkan terjadi ternyata virus influenza masih tetap ditemukan pada tubuh tingkat kesakitan dan kematian yang sangat tinggi. Akan orang tersebut, sehingga virus ini dapat merangsang tetapi penelitian tentang keamanan dan efek pemberian timbulnya antibodi spesifik-virus. Rupanya cara kerja obat oseltamivir pada anak di bawah umur 1 tahun masih belum ini adalah mencegah terjadinya replikasi virus yang produktif memberikan bukti yang meyakinkan. Dengan demikian, dan lepasnya virus dari sel yang diinfeksi. Dengan demikian, sampai saat ini belum ada persetujuan untuk memberikan maka infeksi subklinis masih tetap ada pada semua kasus, oseltamivir pada anak yang berumur di bawah 1 tahun, kecuali atau disertai dengan gejala yang minimal, tetapi dapat bila dipertimbangkan bahwa keuntungan yang akan diperoleh jauh lebih besar dibandingkan dengan risiko yang akan Dari hasil penelitian juga ditemukan adanya peningkatan titer antibodi HAI empat kali lipat lebih tinggi pada orang Tamura et al, 35 mengadakan penelitian terhadap anak yang mendapat profilaksis oseltamivir dibandingkan dengan yang berumur antara 1-11 bulan dengan memberikan dosis plasebo. Dengan demikian, maka orang yang mendapat oseltamivir 4 mg/kg setiap hari selama 5 hari. Tidak ditemukan oseltamivir akan lebih mampu menahan serangan infeksi vi- adanya komplikasi yang serius dibandingkan dengan anak yang berumur 1-15 tahun. Efek samping yang ditemukan padaanak di bawah 1 tahun hanya diare (2,1%), sedangkan pada Pengobatan Infeksi Virus Influenza A H5N1
anak yang lebih besar ditemukan efek samping sebanyak Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya, sejak tahun 8,4%. Efek samping pada susunan saraf pusat tidak 1997 banyak dilaporkan adanya penularan virus influenza ditemukan pada anak di bawah 1 tahun maupun anak yang unggas dari satu spesies ke spesies yang lain. Sebagian besar lebih besar (menjadi perhatian karena sistem barier otak pada infeksi influenza unggas pada manusia disebabkan karena anak di bawah 1 tahun masih belum sempurna). Penelitian adanya kontak dengan binatang yang terinfeksi. Pada tahun yang lebih meyakin masih diperlukan agar dapat me- 1997 terdapat 18 orang yang terinfeksi oleh virus influenza nyimpulkan apakah anak di bawah 1 tahun dapat diberikan unggas H5N1, enam di antaranya meninggal. Pada tahun 2003 juga ditemukan beberapa kasus infeksi virus influenzaA H5N1 di Hong Kong dengan beberapa orang meninggal.37 Pemberian pada Ibu Hamil dan Menyusui
Kemudian sejak Januari 2004 virus influenza A H5N1 Sampai saat ini cukup banyak laporan tentang pemberian menginfeksi manusia di beberapa negara di Asia terutama pengobatan oseltamivir selama kehamilan. Di antara laporan Asia Tenggara misalnya Indonesia, Thailand, Vietnam, Laos.38 Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza Hal ini merupakan tanda-tanda kemungkinan akan terjadinya Oseltamivir sebagai Obat Profilaksis
pandemi, walaupun penelitian serologis belum membuktikan Oseltamivir juga digunakan sebagai obat profilaksis adanya penularan dari manusia ke manusia.
infeksi influenza terutama pada orang yang berumur lebih 13 Dengan makin meluasnya penyebaran virus influenza tahun.17 Pemberian profilaksis pada anak yang berumur lebih A H5N1 maka beberapa penelitian sudah dilakukan secara in satu tahun juga memberikan hasil yang cukup baik.42 Banyak vitro dan pada percobaan binatang dengan hasil yang cukup studi lain juga membuktikan bahwa oseltamivir berhasil memuaskan.39 Bila oseltamivir diberikan secara oral 1 sampai dipakai sebagai obat untuk mencegah penyakit influenza.36 10 mg/kg berat badan perhari dapat mencegah infeksi influ- Dari seluruh hasil penelitian yang sudah dilakukan dapat enza pada mencit. Selain itu, dapat juga merncegah penye- disimpulkan bahwa, oseltamivir yang diberikan dengan dosis baran pada otak mencit. Bila pemberian obat diundur sampai 75 mg sekali sehari selama 7-42 hari dapat dipakai untuk 36 jam sesudah paparan virus H5N1, oseltamivir masih efektif untuk meningkatkan jumlah mencit yang hidup secara Dapat mengurangi kejadian penyakit influenza yang bermakna dibandingkan dengan kontrol. Tetapi, sejak tahun positif secara laboratorium sampai 92%.
2003 sampai sekarang, penelitian tentang efikasi oseltamivir Dapat mengurangi proporsi orang yang terkena virus untuk pengobatan dan profilaksis terhadap infeksi virus in- fluenza A H5N1 pada model binatang masih belum ada.18 Dapat mengurangi insidens penyakit influenza A dan B.
Laporan kasus penderita infeksi virus influenza A H5N1 Dapat mengurangi terjadinya komplikasi akibat terinfeksi di Vietnam yang diterapi dengan oseltamivir menemukan oleh virus influenza seperti, bronkitis, sinusitis, pneu- adanya virus resisten oseltamivir pada 2 dari 8 penderita.
Kedua penderita ini meninggal, walaupun satu di antaranya Mempunyai keuntungan, yaitu tidak mengganggu sudah diberikan oseltamivir pada fase dini. Laporan ini terbentuknya respons antibodi spesifik terhadap infeksi memberi kesan bahwa resistensi dapat terjadi walaupun obat ini relatif baru digunakan untuk pengobatan infeksi virusinfluenza dan mungkin akan digunakan untuk menghadapi pandemi H5N1 di masa mendatang. Oleh karena itu, pmberian Penyakit influenza yang disebabkan oleh virus influ- obat oseltamivir mungkin perlu dikombinasi dengan obat enza dapat dicegah dan diobati dengan oseltamivir. Oseltamivir antivirus influenza lain, yang masih dianggap efektif.40,41 cukup efektif dan ditoleransi dengan baik oleh tubuh. Efek Dosis Pengobatan Oseltamivir
samping yang terjadi sangat ringan berupa mual dan muntah.
Timbulnya antibodi terhadap virus influenza tidak Oseltamivir saat ini hanya digunakan untuk pengobatan dipengaruhi oleh pemberiaan obat ini. Walaupun demikian, influenza pada penderita yang berumur lebih dari 1 tahun.
pemberian oseltamivir pada anak di bawah 1 tahun dan ibu Untuk orang dewasa diberikan 75 mg dua kali sehari. Pada hamil harus dipertimbangkan secara matang, karena hasil anak-anak dosis diberikan berdasarkan berat badan seperti penelitian pada bayi dan ibu hamil belum memberikan hasil yang terlihat pada tabel 1. Dosis perlu disesuaikan untuk orang yang menderita penyakit lain, misalnya kelainan ginjalyang berat yang dibuktikan dengan pemeriksaan creatinine Daftar Pustaka
clearance (nilainya tidak boleh lebih dari 30 ml/menit). Obat Holm MV, Gyldmark M, and Hansen EH. Pharmacoeconomic ini juga dapat diberikan pada penderita penyakit saluran assessment in treating influenza-the case of otherwise healthy napas kronis dan penyakit jantung, asma, immuno-compro- Danish adolescents adults. Pharm World Sci. 2004;26:339-45.
mised sesudah transplantasi sumsum tulang.26 Hilleman M. Realities and enigmas of human viral influenza:Pathogenesis, epidemiology and control. Vaccine. 2002;20:3068-87.
Tabel 1. Dosis Oseltamivir untuk Pengobatan dan Profilaksis
Ungchusak K, Auewarakul P, Dowel SF, Kiphati R, Auwanit W, Influenza.18,34
Puthavana P, et al. Probable person-to-person transmision ofavian influenza A (H5N1). N Engl J Med. 2005; 40:352-33.
Dosis (oral)
Chen H, Deng G, Li G, Tian G, Li Y, Jiao P, et al. The evolutionof H5N1 influenza viruses in ducks in southern China. Proc Natl Pengobatan
Class EJC, Osterhaus ADME, van Beek R, Jong JCD, Rimmelzwaan GF, Senne DA, et al. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. Lancet. 1998;351:472- Webster RG, Guan Y, Peiris M, Krauss S, Zhou NN, Govorkova EA, et al. Characterization of H5N1 influenza viruses that con- Profilaksis
tinue to circulate in Geese in Southeastern China. J Virol.
Li KS, Xu KM, Peiris JSM, Poon LLM, Yu KZ, Yuen KY, et al. Chracterization of H9 subtype Influenza viruses from the ducks Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza of Southern China: A candidate for the next influenza pandemic 25. O‘Brien BJ, Goeree R, Blackhouse G, Smieja M, Loeb M.
Oseltamivir for treatment of influenza in healthy adults: pooled Bowles SK, Lee W, Simor AE, Vearncombe M, Loeb M, Tamblyn trial evidence and cost-effectiveness model for Canada.Value In S, et al. Use of oseltamivir during influenza outbreaks in Ontario Nursing Home, 1999-2000. JAMA. 1999;282:1240-6.
26. Enger CI, Nordstrom B.L, Thakrar, B, Sack S, and Rothman KJ.
Lamb RA, Krug RM.: Orthomyxoviridae: the viruses and their Health outcome among patients receiving oseltamivir.
replication. Dalam Field Virology. Edisi ke4. (knip DM & Howley Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2004;13:227-37.
PM. Eds) Philadelphia: Lippincott, Williams, and Wilkins; 27. Hayden FG, Jennings L, Robson R, Schiff G, Jackson H, Rana B, et al. Oral oseltamivir in human experimental influenza B infec- 10. WHO. Departemen of Communicable Disease Surveillance and tion. Antiviral Therapy. 2000;5:205-13.
Response; WHO Global Influenza Programme: WHO manual on 28. Kandel R, Hortshorn KL. Prophylaxis and treatment of influ- Animal influenza Diagnosis and Sueveillance. WHO/CDC/CSR/ enza virus infection. BioDrugs. 2001;15:303-23.
29. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, Young N, Dutkowski R, 11. Nicholson KG, Wood JM, and Zambon M. Influenza. Lancet.
Ipe D, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in Children.
12. Goto H, Wells K, Takada A, Kawaoka Y. Plasminogen-binding 30. Nicholson KG, Aoiki FY, Osterhaus AD, Trotier S, Carewicz O, activity of neuraminidase determines the pathogenicity of influ- Mercier CH, et al. Efficacy and safety of oseltamivir treatment enza A virus. J Virol 2001;75:9297-9301.
of acute influenza. Lancet 2000;355:1845-50.
13. Treanor JJ, Hayden FG, Vroomen PS. Efficacy and safety of the 31. Aoiki FY, MacLeod D, Paggiaro P, Carewicz O, El Sawy A, Wat oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influ- C, et al. Maximising benefits of influenza treatment with oral enza: A randomized controlled trial. J Americ Medic Associat oseltamivir-results of the IMPACT study. Poster presented at the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agent and 14. Oo C, Hill G, Dorr A, Liu B, Boelner S, Ward P. Pharmacokinetics of anti-influenza prodrug oseltamivir in children aged 1-5 years.
32. Gubareva LV, Kaiser L, Matrosovich MN, Soo-Hoo Y, and Hayde Eur J Clin Pharmacol 2003;59: 411-5.
FG. Selection of influenza virus mutants in experimentally in- 15. Scholtissek C, Quack G, Klenk HD, Webster RG. How to over- fected volunteers treated with oseltamivir. J Infect Dis.
come resistance of influenza A virus against adamantane derivates.
33. Mendel DB, Sidwell RW. Influenza virus resistance to neuramindase 16. Wainright PO, Perdue M.L, Brugh M, Beard CW. Amantadine inhibitor. Drug Resist Updates 1998;1:184-9.
resistance among hemaglutinin subtype 5 strains of avian influ- 34. WHO: Advice on use of oseltamivir. 17 March 2006.
enza virus. Avian Diseases 1991;35:31-9.
35. Tamura D, Miura T, and Kikuchi Y. Oseltamivir phosphate in 17. Hayden FG, Treanor JJ, Fritz RS, Lobo M, Betts RF, Miller M, et infants under 1 year of age with influenza infection. Pediatr al. Use of the neuramindase inhibitor oseltamivir in experimen- tal human influenza. JAMA 1999;282:1240-6.
36. Peters PH, Gravenstein S, Norwood P, Bock VD, Couter AV, 18. Ward P, Small I, Smith J, Suter P, and Dutkowski R. Oseltamivir Gibbens M, et al. Long-Term Use of Oseltamivir for the prophilaxis (Tamiflu) and its potensial for use in the event of an influenza of influenza in vaccinated frail older population. J Am Geriatr pandemic. J Antimicrobial Chemotherapy 2005; 55 Supp 1:S115- 37. Peiris JSM, Yu WC, Leung CW, Cheung CY, Ng WF, Nicholls JM, 19. Carr J, Ives J, Kelly L, Lambkin R, Oxford J, Mendel D, et al.
et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 Influenza virus carrying neuramindase with reduced sensitivity to oseltamivir carboxylate has altered properties in vitro and is 38. WHO Global influenza Program Surveilance Network: Evolution compromised for infectivity and replicative ability in vivo. An- of H5N1 avian influenza viruses in Asia. Emerg Infect Dis 20. Chand P, Bantia S, Kotian PL, El-Kattan Y, Lin TH, and Babu 39. Govorcova EA, Leneva IA, Goloubeva OG, Bush K, and Webster YS. Comparison of the anti-influenza virus activity of R. Comparison of efficacies of RWJ-270201, zanavir, and cyclopentane derivatives with oseltamivir and zanamivir in vivo.
oseltamivir against H5N1, H9N2, and other avian influenza vi- ruses. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45: 2723-32.
21. Bardsley-Eliot A, Noble S. Oseltamivir. Drugs 1999;58:851-60.
40. De Jong MD, Thanh TT, Khanh TH, Hien VM, Smith GJD, Chan 22. Kiso M, Tagawa YS, Shiraishi K, Shiraishi K, Kawakami C, Kimura NV, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A K, et al. Resistant influenza viruses in children treated with (H5N1) infection. N Engl J Med. 2005;353:2667-72.
oseltamivir: Descriptive study. Lancet. 2004;364:759-65.
41. Gupta RK, Nguyen-Van-Tam JS. Oseltamivir Resistance in influ- 23. Gillissen A, and Hoffken G. Early therapy with the neuraminidase enza A (H5N1) infection. N Engl J Med. 2006;354;13:1423.
inhibitor oseltamivir maximizes its efficacy in influenza treat- 42. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, Lano R, Hughes C, Small I, et ment. Med Microbiol Immunol. 2002;191:165-8.
al. Management of influenza in household: A prospective, 24. Bantia S, Parker CD, Ananth SL, Horn LL, Andries K, Chand P, randomised comparison of oseltamivir treatment with or with- et al. Comparison of the anti-influenza virus activity of RWJ- out postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189:440-49.
270201 with those of oseltamivir and zanavir. Antimicrob. AgentsChemother 2001;45:1162-7.
Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009
Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenzat Daftar Pertanyaan
Oseltamivir untuk Pengobatan Infeksi Virus Influenza
Pilihlah jawaban yang paling tepat
Pada selubung virus influenza terdapat 3 buah gliko- protein yaitu protein H, N dan M2. Saat ini terdapat: A. 16 subtipe protein H dan 9 subtipe protein N B. 16 subtipe protein H dan 8 subtipe protein N D. Menghambat kerja enzim reverse transcriptase C. 10 subtipe protein H dan 8 subtipe protein N D. 10 subtipe protein H dan 9 subtipe protein N Subtipe virus influenza yang diperkirakan akan menye- Untuk pengobatan Oseltamivir sebaiknya diberikan: A. Pada fase akhir penyakitB. Pada fase dini penyakit Virus influenza mudah mengalami mutasi karena: C. Saat pemberian obat tidak berpengaruh terhadap A. mempunyai genom RNA dan tidak bersegmen B. Mempunyai genom DNA dan tidak bersegmen Dosis tunggal Oseltamivir yang ditoleransi oleh tubuh, Protein H pada virus influenza berguna untuk: dan hanya muncul gejala mual dan/atau muntah adalah: A. Melepaskan virus dari sel pejamu pada saat bud- C. Tempat menempelnya virus dengan reseptor pada 10. Pengaruh penggunaan Oseltamivir untuk profilaksis A. Melepaskan virion yang baru selesai dirakit dari A. Antibodi spesifik virus influenza tetap muncul pada B. Bagian virus yang menempel dengan reseptor pada B. Antibodi tidak muncul pada penderita yang C. Merupakan celah tempat keluar masuknya ion ke C. Infeksi virus influenza tetap terjadi, tetapi dengan Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009

Source: http://imadesetiawan.files.wordpress.com/2009/10/mki-april-2009-5.pdf