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articolo di aggiornamento
dicembre2011;37:295-300
la gestione farmacologica
del dolore artrosico
Pharmacological pain management of osteoarthritis
Parole chiave: dolore, artrosi, FANS, etoricoxib
g. iolascon
Key words: pain, osteoarthritis, NSAIDS, etoricoxib
Dipartimento di Scienze Ortopediche, Traumatologiche, Riabilitative e Plastico-Ricostruttive, Il dolore muscolo-scheletrico è la maggior causa di dolore cronico. Lo studio IPSE (Italian Pain Research), un’indagi- ne epidemiologica eseguita su oltre 139.000 assistiti di 99 medici di medicina generale italiani, ha dimostrato che nel 77,8% dei casi di accesso ambulatoriale, dal me- Indirizzo per la corrispondenza:
dico di famiglia, per dolore l’origine è dovuta a malattie del sistema muscolo – scheletrico 1.
Anche la stragrande maggioranza dei pazienti che si ri- volgono all’ortopedico, lo fa o per una sintomatologia dolorosa o per un deficit funzionale in uno o più distretti dell’apparato locomotore. L’artrosi ne è di sicuro la causa più frequente, e nelle sue varie localizzazioni, in partico- lare ginocchio ed anca, costituisce la maggior causa di sostituzione protesica dell’articolazione colpita.
La gestione del dolore cronico e delle riacutizzazioni flogistiche (con versamento articolare ed incremento della sin- tomatologia algica) rappresenta un target del clinico ortopedico. È inoltre un elemento essenziale per procrastinare il meccanismi del dolore osteoartrosico
Sotto la comune accezione di dolore in realtà includiamo due fenomeni fisiologici distinti ma strettamente connessi: la no- cicezione ed il dolore vero e proprio. La prima è l’attività in una via nervosa indotta da una stimolazione chimica, termica o meccanica di recet ori specifici. Il dolore è l’esperienza percet iva sogget iva che accompagna la nocicezione ed include una risposta cognitiva ed emozionale. Nocicezione e dolore rappresentano due modalità senso-percettive che sono biolo- gicamente fondamentali per la sopravvivenza della specie, in quanto avvertono di un pericolo attuale o potenziale.
Può esistere naturalmente nocicezione senza dolore (ad esempio per lesione delle vie del dolore o dell’area corticale relativa) e dolore senza nocicezione (ad esempio nel dolore neuropatico o centrale).
L’universo dolore comprende altri due fenomeni essenziali che l’ortopedico deve valutare nel management dell’artrosi dolorosa: la sofferenza che è rappresentata dalla risposta affettiva negativa generata dal dolore e da altre situazioni quali la paura, l’ansia, l’isolamento, la depressione ed infine le modifiche comportamentali individuali generate dalla presenza della nocicezione (per esempio fare smorfie, lamentarsi, zoppicare, stare sdraiati, prendere medicine, fare attenzione, assentarsi dal lavoro, ecc.). La sofferenza e le relative modifiche comportamentali sono costanti e spesso sono alla base delle valutazioni che facciamo per quantificare il dolore.
Il dolore artrosico è tipicamente nocicettivo per stimolazione dei nocicettori presenti nell’articolazione. L’assenza di innervazione cartilaginea induce a cercare altre possibili cause del dolore, che deve necessariamente prevedere il coinvolgimento di strutture anatomiche ricche di terminazioni nervose libere o di recettori corpuscolati che rispondono agli stimoli dolorosi; pertanto all’origine di un dolore da artrosi possono esservi: g. iolascon
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figUra 1.
la stimolazione dei nocicettori innesca una sequenza di eventi percettivi e
comportamentali.
Attività in una via nervosa iniziata da una stimolazione nociceZione
chimica, termica o meccanica di recettori Esperienza soggettiva che accompagna la nocicezione ed include una risposta cognitiva ed emozionale Risposta affettiva negativa generata in risposta al dolore sofferenZa
e ad altre situazioni quali la paura, l’ansia, l’isolamento, Tutte le forme di comportamento individuale generate modificHe
dalla presenza della nocicezione per esempio fare comPortamentali
smorfi e, lamentarsi, zoppicare, stare sdraiati, prendere medicine, fare attenzione, assentarsi dal lavoro, ecc.
sia e depressione possono essere indici predittivi del dolore artrosico più della stessa severità del danno presente alla In Tabella I sono elencati i farmaci antidolorofi ci con il relativo meccanismo d’azione.
i farmaci anti-infiammatori
Tipicamente questi farmaci possiedono, seppure in diverso grado, contemporaneamente tre diversi azioni: antifl ogi- stica, antidolorifi ca e antipiretica.
In questa categoria si fanno comunemente rientrare il paracetamolo (ritenuto un ottimo antipiretico, un buon antidolo- rifi co ma uno scarso antifl ogistico) ed i FANS (ottimi antifl ogistici e antidolorifi ci, mediocri antipiretici). La differenza tra questi farmaci risiederebbe in una diversa attività biologica. È stato postulato infatti che il paracetamolo agirebbe tabella i.
farmaci utilizzati per il controllo del dolore artrosico e relativo meccanismo d’azione.
farmaco
Principale meccanismo d’azione
Inibizione moderata delle COX
azione cannabinoide-mimetica a livello midollare e centrale (?) Inibizione marcata di COX2 con risparmio della COX1 Blocco dei canali del sodioModulazione subunità alfa2/delta1 dei canali del calcio voltaggio-dipendenti • Gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) la gestione farmacologica del dolore artrosico
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principalmente a livello centrale (cerebrale e midollare), tabella ii.
attraverso un meccanismo cannabinoide-mimetico (modu- caratteristiche dei fans.
lazione inibitoria discendente sulla percezione del dolo- re)o mediante l’inibizione di una COX-3 (ciclossigenasi di tipo 3); studi successivi hanno escluso un’attività signi- fi cativa su questa particolare COX, che probabilmente è una variante della cox-1, riportando quindi l’azione del paracetamolo sull’inibizione della Cox-2, in misura infe- riore alla maggior parte dei FANS 3.
La maggior parte delle linee guida per il trattamento del • Differente selettività di inibizione per la COX I e II dolore artrosico accanto a norme dietetiche, a modifi che di abitudini di vita e alla fi sioterapia, indicano nel paraceta- molo il farmaco di prima scelta. Le motivazioni risiedono in una supposta spiccata attività antidolorifi ca di questo far- maco accompagnata da eventi avversi assenti o comunque Recentemente Doherty et al. hanno confermato che l’ag- poco signifi cativi. In realtà alcuni studi recenti dimostrano giunta di paracetamolo non apporta un miglioramento che per quanto riguarda il sollievo dal dolore, i dati mostra- dell’effi cacia antidolorifi ca dell’ibuprofene, e allo stesso no che il paracetamolo al a dose di 1000 mg tre volte al tempo sottolineano che il paracetamolo da solo, alla dose giorno non fornisce una soddisfacente riduzione della sin- di 3 g/die, risulta avere una gastrolesività sovrapponibi- tomatologia dolorosa nel paziente con gonartrosi 4. Ciò è le all’ibuprofene. Tale frequenza di eventi avversi gastro- facilmente comprensibile in considerazione della mediocre intestinali è addirittura riscontrabile precocemente (dopo attività antifl ogistica ed antidolorifi ca del paracetamolo. 10 giorni di trattamento). Hanno inoltre confermato che il Si ritiene, infatti, che per un’effi cace attività antifl ogistica paracetamolo somministrato a questi dosaggi può causa- ed antidolorifi ca occorre ot enere un’inibizione prolungata re una epatossicità, comprovata dall’innalzamento delle dell’80% della COX-2. Si spiega cosi l’effetto analgesico transaminasi, che è comparsa solo nei gruppi trattati con moderato del paracetamolo rispetto ai FANS tradizionali e paracetamolo da solo o in associazione.
ai Coxib, che ogni ortopedico sperimenta nel trat amento dei propri pazienti con gonalgia da gonartrosi. I FANS costituiscono una classe di farmaci con caratteristi- che comuni come evidenziato in Tabella II.
Già da oltre una decade sono stati sviluppati dei farmaci L’effi cacia clinica dei FANS, nelle malattie fl ogistiche, risie- inibitori selettivi della Cox-2, i Coxib. Essi si caratterizzano de nel a capacità di inibire la Cox-2, che è l’enzima che per una selettività spiccata verso l’inibizione dell’isoforma porta al a produzione di PGE2, principale mediatore del a Cox-2 inducibile dallo stimolo fl ogogeno, con una azione fl ogosi. Occorre un’inibizione superiore all’80% per ottene- molto contenuta sulla Cox-1, e conseguente preservazio- re un signifi cativo miglioramento della fl ogosi e del dolore ne del benefi co effetto sulla mucosa gastrica della produ- articolare. Tutti i farmaci di questa classe inibiscono anche zione dei prostanoidi citoprotettvi. Una recente revisione la Cox-1 che è l’isoforma costitutiva coinvolta nella biosin- della letteratura a cura della Cochrane Collaboration 6 ha tesi di prostanoidi citoprotet ivi per la mucosa gastrica e del confermato che l’uso dei coxib riduce signifi cativamente trombossanoA2 (TXA2) pro-aggregante le piastrine. il numero di ulcere gastroduodenali e di relative compli- I FANS tradizionali (FANS-t) sono inibitori non selettivi, in cazioni clinicamente importanti, rispetto all’uso di FANS quanto agiscono su entrambe le isoforme dell’enzima, la tradizionali.
COX1 e la COX2. Ciò è alla base del più comune evento È possibile ridurre l’incidenza di eventi avversi gastro- avverso delle terapie con FANS tradizionali, la tossicità intestinali in corso di trattamento prolungato con FANS gastrointestinale, che è dovuta principalmente all’inibizio- tradizionali se si associano farmaci inibitori della pom- pa protonica (PPI). I coxib hanno un un rischio di lesioni In particolare nel a popolazione anziana, dove l’uso di gastroduodenali che è sovrapponibile a quella che si ot- farmaci anti-infi ammatori è più elevato, la safety gastroin- tiene associando a un FANS-t un inibitore di pompa pro- testinale dei FANS rappresenta un problema di dimensioni tonica 7. In un recente studio randomizzato controllato notevoli, come dimostrato anche da un recente studio ca- di Chan et al. pubblicato su Lancet, il rischio di eventi nadese 5 che ha preso in considerazione le ospedalizza- gastointestinali clinicamente rilevanti è risultato signifi ca- zioni per patologie gastrointestinali. Gli autori concludono tivamente inferiore nei soggetti trattati per artrosi o artrite sottolineando la gastrolesività dei FANS, e l’azione del pa- reumatoide con Coxib, rispetto a quelli trattati con FANS racetamolo nel potenziarne la tossicità, criticando quindi il tradizionali con aggiunta di inibitori di pompa protonica. razionale della combinazione tra questi due farmaci.
Ciò è in parte dovuto al potenziale danno aggiuntivo dei g. iolascon
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figUra 2.
efficacia dell’etoricoxib nella gonartrosi e nella coxartrosi: a) riduzione della limitazione funzionale; b) riduzione
del dolore.
FANS tradizionali a carico della mucosa del tratto inte- (dolore e fl ogosi) che del profi lo di sicurezza del farmaco. stinale basso non dipendente dall’acidità, e quindi non Come principio generale deve valere la regola di som- contrastato dall’aggiunta di PPI 8.
ministrare il farmaco effi cace clinicamente alla dose più Va inoltre aggiunto che i coxib, a differenza dei FANS bassa e per il più breve periodo di tempo.
tradizionali, non infl uenzano il meccanismo fi siologico di I coxib, ed in particolare l’etoricoxib, per la spiccata se- aggregazione piastrinica e non aumentano pertanto il ri- lettività verso la Cox-2 presentano un rischio di eventi av- schio di sanguinamenti dopo interventi chirurgici 9 10.
versi gastro-intestinali molto basso.
Tra i Coxib, l’etoricoxib, alla dose di 60 mg in monosom- ministrazione quotidiana, si è dimostrato particolarmente effi cace nel ridurre il dolore e la limitazione funzionale fans e riscHio cardio-Vascolare
del paziente con gonartrosi e coxartrosi, quando para- I FANS tradizionali, come ad esempio il diclofenac e gonato a potenti FANS tradizionali quali indometacina, l’ibuprofene, sono entrati in commercio molti anni fa in un diclofenc, naprossene ed ibuprofene 9 10.
periodo nel quale non erano richiesti da parte degli enti L’effi cacia del ’etoricoxib nel control o del a fl ogosi e del regolatori (ad es. la FDA) studi randomizzati controllati e dolore è stata ulteriormente confermata in patologie a pre- robusti come quelli richiesti oggi. Pertanto alcuni eventi valente componente infi ammatoria come l’artrite reumatoi- avversi, soprattutto quelli che si possono manifestare a de, la gotta e la spondilite anchilopoietica. In tutte queste carico del sistema cardio-vascolare con un trattamento condizioni reumatologiche con importante sintomatologia prolungato, non erano stati evidenziati al momento della algica articolare e con rilevante limitazione funzionale, registrazione del farmaco.
l’etoricoxib ha mostrato di essere almeno parimenti effi cace Per quanto riguarda specifi catamente i coxib, sono state come i più potenti farmaci antinfi ammatori che comunemen- formulate diverse ipotesi per spiegare l’associazione tra te vengono utilizzati per il controllo delle poussées 11-14.
uso cronico e rischio CV. La più accreditata sostiene che L’effi cacia antidolorifi ca dell’etoricoxib è stata anche pro- l’effetto trombofi lico sarebbe legato allo sbilanciamento vata in condizioni di dolore acuto di grado severo come tra fattori protrombotici e antitrombotici. L’inibizione della quello post-operatorio (etoricoxib non ha l’indicazione Cox-1 notoriamente conduce a una riduzione della pro- per il dolore post-operatorio) dopo chirurgia protesica di duzione di Trombossano TXA-2, fattore pro-aggregante, anca e ginocchio; in questi pazienti la somministrazione che è di tipo permanente con l’uso di aspirina a bassi di 120 mg di etoricoxib riduce del 35% la dose di oppioi- dosaggi, meno spiccato e transitorio con gli altri FANS. de necessaria per sedare il dolore post-operatorio 15.
Questo è il motivo alla base del consolidato uso di aspiri- La malattia artrosica, ed in particolare la gonartrosi, per netta quale antiaggregante piastrinico. La contemporanea le sue caratteristiche cliniche può richiedere delle terapie inibizione della Cox-2 produce, tra gli altri effetti, anche prolungate nel tempo per migliorare il dolore persisten- una riduzione della produzione di prostaciclina, prodotta te e la limitazione funzionale. La scelta terapeutica deve dall’endotelio dei vasi, ad azione vasodilatatrice ed anti- pertanto tenere conto sia dell’effi cacia sui target clinici aggregante piastrinica. la gestione farmacologica del dolore artrosico
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Anche l’uso del paracetamolo si associa a un signifi ca- figUra 3.
tivo aumento del rischio di ipertensione arteriosa del tutto riduzione della dose di oppioide necessaria per
sovrapponibile a quello che accompagna l’uso dei FANS controllare il dolore acuto nei soggetti operati con
e coxib, come emerge dai risultati di uno studio clinico protesi d’anca o ginocchio.
controllato contro placebo eseguito con questo end-point in pazienti coronaropatici. È pertanto da sottolineare, come concludono gli autori dello studio, che si devono avere nei confronti del paracetamolo gli stessi accorgi- menti e attenzioni riservati agli altri FANS in particolar modo nei pazienti con coronaropatia 17.
Esiste un meccanismo competitivo tra i vari inibitori per la Cox-1, ciò sgnifi ca che se si somministrano contempora- neamente due inibitori della Cox-1, ad esempio aspirina e ibuprofene, quest’ultimo può sopprimere l’effetto antiag- gregante piastrinico della aspirina.
Per questo motivo nei pazienti che assumono aspirina a basso dosaggio come antiaggregante piastrinico la scel- ta antinfi ammatoria più razionale è il coxib che agendo selettivamente sulla COX2 non interferisce con l’azione La selettività di inibizione della Cox-2, quindi, si accompa- gnerebbe a uno stato protrombotico legato al blocco della In conclusione, possiamo affermare che i FANS costituis- produzione di prostaciclina (COX2-dipendente), non ad- cono farmaci di prima scelta nel trattamento della malattie eguatamente controbilanciato dall’effetto antiaggregante dell’apparato locomotore a prevalente componente fl ogis- piastrinico mediato dall’inibizione anche della COX-1 tica, a prevalente componente degenerativa e caratteriz- piastrinica, che invece si otterrebbe con alcuni FANS zate da signifi cativo dolore. La terapia farmacologica an- non selettivi. Va tuttavia ricordato che, mentre l’inibizione tifl ogistica/antidolorifi ca deve essere assunta per il minor della COX-1 piastrinica assicurata dall’aspirina è quasi tempo possibile in relazione al miglioramento del quadro completa (> 95%), irreversibile e duratura, l’effetto dei clinico e della sintomatologia. La scelta del farmaco deve FANS a questo livello è invece solo parziale e limitato nel essere fatta in base ad un bilancio tra l’effi cacia, in ter- tempo e pertanto privo di valore clinico.
mini di controllo del quadro clinico e della sintomatologia Poiché anche i FANS tradizionali inbiscono la Cox-2, dolorosa, e la sicurezza, come valutazione complessiva sono stati effettuati studi clinici al fi ne di valutare se dell’impatto dei possibili eventi avversi. presentavano gli stessi effet i negativi cardio-vascolari. Tra i FANS, i Coxib presentano indubbi vantaggi per ef- In particolare, lo studio MEDAL, che ha coinvolto oltre fi cacia e sicurezza gastro-intestinale.
35.000 pazienti, ha fornito la prova defi nitiva che il Trai coxib, l’etoricoxib, grazie alla massima selettività rischio cardiovascolare trombotico nei pazienti trat ati a di inibizione della Cox-2, consente un ottimo controllo lungo termine con un coxib (etoricoxib), è sovrapponibile della fl ogosi e del dolore, con massima safety GI, rap- a quello osservato nei pazienti trattati con FANS tradiz- presentando quindi una valida opzione terapeutica per il trattamento dei pazienti con patologie osteoarticolari. bibliografi a
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Source: http://www.giot.it/fascicoli/2011/vol6-2011/Iolascon.pdf