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Leading with InnovationServing with Compassion A teaching hospital affiliated with the University of Toronto RAPPORT DE LA DIVISION D’ENDOCRINOLOGIE ET DU MÉTABOLISME, HÔPITAL ST. MICHAEL, UNIVERSITÉ DE TORONTO Nouvelles stratégies thérapeutiques pour le diabète Rapport sur des présentations faites aux symposiums satellites tenus conjointement à la 63e réunion scientifique de l’American Diabetes Association Présenté initialement par : David Owens, MD; Geremia Bolli, MD; Julio Rosenstock, MD; Derek LeRoith, MD, PhD; Greet Van den Berghe, MD, PhD; Nancy JMV Bohannon, MD; Philip Levy, MD; Ramachandiran Cooppan, MB LAWRENCE LEITER, M.D. et GILLIAN BOOTH, M.D., M.Sc.
Deux ans après la découverte de l’insuline, Joslin a La réduction de la morbidité et de la mortalité
déclaré que l’insuline doit être administrée une demi-heure associées au diabète demeure un défi important dans le
avant les repas, que plusieurs injections quotidiennes ont traitement de cette maladie. L’obtention d’un contrôle
des effets bénéfiques, que l’insulinothérapie est associée à glycémique optimal dans le diabète de type 1 et de type 2
une variabilité interpatient importante et que la surveil- est souvent limitée par les difficultés associées à la substi-
lance de la glycémie par le patient est utile. On a reconnu tution de l’insuline. Dans ce numéro d’Endocrinologie –
par la suite que la meilleure insuline devrait produire une Actualités scientifiques, nous décrivons les options théra-
courbe plate pendant la nuit tout en répondant aux besoins peutiques actuelles pour traiter le diabète, notamment
pendant le jour. Au cours des années suivantes, les traite- l’insulinothérapie intensive avec de nouveaux analogues
ments par insuline pour le diabète de type 1 et de type 2 de l’insuline, à courte et à longue durée d’action, qui peuvent
ont eu une efficacité limitée. Étant donné les données faciliter l’obtention d’une glycémie optimale tout en mini-
croissantes démontrant les avantages d’un contrôle glycé- misant l’hypoglycémie. Nous présentons également des
mique optimal à long terme pour prévenir le risque de données provenant d’études cliniques récentes démontrant
complications, le défi était d’obtenir une glycémie les avantages d’une insulinothérapie précoce chez les patients
« normale » tout en minimisant le risque d’hypoglycémie.
atteints de diabète de type 2, de l’association de régimes
thérapeutiques par l’insuline et du traitement par l’insu-
line dans le contexte des soins intensifs. Nous démontrons
En ce qui concerne le diabète de type 1 spécifiquement, également que l’optimisation du contrôle glycémique ainsi
10 ans après la fin de l’étude DCCT (Diabetes Control and qu’un meilleur contrôle d’autres facteurs de risque cardio-
Complications Trial), il faut se rappeler que cette étude a vasculaire réduisent considérablement le risque de com-
démontré les avantages d’un bon contrôle glycémique pour plications diabétiques.
prévenir l’apparition de nouvelles complications diabétiques Division d’endocrinologie et du métabolismeL. LEITER MD, (CHEF)RÉDACTEUR, ENDOCRINOLOGIE – ACTUALITÉS SCIENTIFIQUES Les thèmes présentés dans Endocrinologie – Actualités scientifiques sont choisis de façon indépendante et le contenu de ce bulletin est déterminé exclusivement par les médecins membres de la Division d’endocrinologie et du métabolisme, Hôpital St. Michael. La publication de ce bulletin est rendue possible grâce au financement sans restrictions de l’éditeur, Snell CommunicationMédicale Inc., qui reçoit des subventions à but éducatif Hôpital St Michael, 6121-61 rue Queen. E., Toronto, Ontario M5C 2T2 Fax : (416) 867-3696
de l’industrie pharmaceutique pour sa distribution.
et pour ralentir la progression des complications préco- Figure 1 : UKPDS Glucose Study 2. Taux moyen ces existantes. Cependant, les patients assignés au hasard à un traitement intensif ont présenté un taux trois foisplus élevé d’hypoglycémie sévère que le groupe recevant un traitement conventionnel. On notera que l’insulino- thérapie intensive ne consiste généralement pas en une dose accrue d’insuline, mais utilise plutôt une méthode plus physiologique de substitution de l’insuline. On peut y parvenir avec une insuline prandiale qui entraîne un pic rapide à chaque repas (avec un analogue de l’insuline à action rapide tel que lispro ou aspart) ainsi qu’une insuline administrée en traitement de fond ayant une courbe d’action plate (une insuline administrée entraitement de fond avec une pompe ou un analogue del’insuline à longue durée d'action tel que la glargine oule détémir). L’utilisation d’analogues de l’insuline à Avec l’insuline glargine, la variabilité interpatient est action rapide a entraîné un taux moins élevé d’hypogly- considérablement améliorée par rapport à l’insuline cémie postprandiale et de réactions hypoglycémiques.
NPH et elle est plus appropriée que l’insuline NPH pour Cependant, en raison de leur durée d’action plus le traitement intensif du diabète de type 1. Lorsqu’elle courte, ces analogues ont été associés à un besoin accru est utilisée comme une composante d’un traitement à d’insuline basale. Ainsi, afin de maximiser l’amélioration l’aide de plusieurs injections quotidiennes, son profil est du contrôle glycémique associée à l’utilisation d’un ana- quelque peu similaire à celui observé avec la pompe à logue à action rapide, l’optimisation de l’insuline basale insuline et on a noté un moins grand nombre de réac- est également nécessaire. Les insulines basales telles que tions hypoglycémiques nocturnes comparativement aux l’insuline NPH ont une action maximale de 4 à 6 heures injections d’insuline NPH au coucher2. Les études cli- et une durée d’action de 12 à 16 heures. L’insuline NPH niques effectuées pour des raisons réglementaires chez a un effet pharmacocinétique maximal inapproprié, des sujets atteints de diabète de type 1 et de type 2 ont entraînant une hypoglycémie nocturne potentielle ainsi démontré des degrés similaires de contrôle glycémique qu’une durée d’action relativement courte pouvant évalués au moyen de l’A . La glargine au coucher entraîner une hyperglycémie à jeun. En outre, la vari- entraîne un taux moindre d’hypoglycémie nocturne abilité élevée de son absorption sous-cutanée peut comparativement à l’insuline NPH. Une étude récente a entraîner d’importantes fluctuations de la glycémie d’un révélé que des injections quotidiennes multiples de jour à l’autre. En conséquence, on a accordé un intérêt glargine entraînent un meilleur contrôle glycémique et considérable aux nouveaux analogues de l’insuline à un taux d’hypoglycémie moins élevé que des injections quotidiennes multiples associées à l’insuline NPH.
Une récente méta-analyse de diverses études effec- tuées avec la glargine dans le diabète de type 2 a été L’insuline glargine a subi une modification de la présentée à la réunion 2003 de l’American Diabetes structure de ses acides aminés qui entraîne un change- Association. En général, elle a démontré que pour le ment dans son point isoélectrique. Lors de l’injection de même taux d’A , le traitement avec la glargine est cette insuline acide, dans le tissu sous-cutané, basique, associé à une diminution d’environ 50 % des réactions il y a précipitation de l’insuline glargine à cause de la hypoglycémiques comparativement avec l’insuline NPH.
modification du pH amenant une dissolution réduite et En ce qui concerne le moment optimal d’administra- une absorption plus lente. La pharmacocinétique/dyna- tion, les études d’enregistrement ont été effectuées avec mique révèle que seulement quelques jours après des la glargine au coucher, bien qu’une étude subséquente injections uniquotidiennes, on atteint un état d’équilibre1.
comparant les injections au moment du petit déjeuner Figure 2 : One Pill One Shot Study. Figure 3 : The Treat to Target and Hypoglycemia
Fréquence de l’hypoglycémie nocturne6 Study. Association d’agents oraux +
la glargine vs le NPH au coucher7
Unités d’insuline : Dose initiale 10 unités Nouveaux traitements de substitution de l’insuline et du repas du soir par rapport au coucher ont révélé L’ajout d’un troisième agent oral chez les sujets dont le diabète de type 2 est mal maîtrisé peut entraîner uneréduction additionnelle du taux d’A d’environ 1 %. Par Traitement précoce de substitution de l’insuline conséquent, il n’est pas utile d’ajouter un troisième Antérieurement, le traitement par l’insuline dans le agent lorsque avec deux agents, le taux d’A est > 8,5- diabète de type 2 était amorcé tardivement, à un stade 9 %. Dans une étude présentée à la réunion de 2002 de où les patients présentaient une détérioration impor- l’ADA (One Pill One Shot Study6), les patients dont le tante du contrôle glycémique. Nos connaissances taux d’A était élevé et qui étaient traités par un hypo- actuelles de l’histoire naturelle du diabète de type 2 glycémiant oral ont été permutés dans des groupes rece- révèlent que, généralement lorsque l’on établit le dia- vant le glimépiride plus de l’insuline NPH au coucher, gnostic de diabète, la capacité du pancréas à sécréter de de la glargine au coucher ou de la glargine le matin.
l’insuline est déjà altérée. Ce phénomène peut être dû à Les trois interventions ont entraîné une amélioration du l’observation récente que la masse de cellules bêta est taux d’A , mais on notera que la glargine administrée réduite dans le diabète de type 2 et que l’apoptose le matin était associée à une plus grande réduction de ce accrue des cellules bêta est le mécanisme sous-jacent4.
taux. Le traitement par la glargine au coucher et le matin Par conséquent, on peut émettre l’hypothèse que la était associé à une réduction notable de la fréquence substitution précoce d’insuline réduit la « contrainte » d’hypoglycémie nocturne (figure 2). La Treat to Target imposée au pancréas. On a démontré qu’une insulino- and Hypoglycemia Study a examiné l’association d’agents thérapie intensive précoce entraîne un besoin réduit oraux et de glargine ou d’insuline NPH au coucher d’insuline à long terme. En outre, les résultats récents (figure 3)7. Dans les deux groupes, le taux d’A de l’étude UKPDS démontrent que l’ajout précoce d’in- diminué de 8,6 % à 6,9 %. Cependant, on a noté un suline (une mesure de la glycémie à jeun > 6 mmol/L) moins grand nombre de réactions hypoglycémiques, en à une sulfonylurée était acceptable et efficace (figure 1)5.
particulier nocturnes, chez les patients traités avec la Très peu de patients ont refusé l’intervention et après glargine (environ 60 % des patients dans les deux 6 ans, chez un nombre significativement plus élevé de groupes ont atteint le taux cible d’A < 7 %. On a noté était < 7 %. Lorsque l’on compare ces une diminution de 44 à 48 % du taux d’hypoglycémie résultats avec ceux de l’étude initiale UKPDS, qui nocturne avec le traitement par la glargine).
révélaient une augmentation du taux d’A ORIGIN (Outcomes Reduction with Initial Glargine les patients traités avec l’insuline, il apparaît que l’ajout Intervention) est une étude multinationale, multi- précoce de l’insuline à un traitement contre le diabète centrique, à répartition aléatoire, ouverte, avec groupes parallèles qui évaluera l’effet de l’insuline glargine comparativement aux soins standards pour réduire 40 à 50 % des décès des sujets en soins intensifs, la morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez des décès des sujets en soins intensifs à long terme des sujets atteints de prédiabète (altération de la et des décès hospitaliers. On a noté également une glycémie à jeun ou diminution de la tolérance au réduction statistiquement significative du taux de glucose) ou du diabète de type 2 précoce. Cette bactériémie, de l’utilisation d’antibiotiques pendant étude sera menée auprès de 10 000 patients.
plus de 10 jours, de la nécessité d’une dialyse, desmaladies graves, de la neuropathie multiple, de la ventilation mécanique pendant plus de 14 jours et des séjours en soins intensifs pendant plus de 14 Dans l’étude DIGAMI, l’insulinothérapie inten- jours7. Les auteurs d’une publication plus récente sive après un infarctus du myocarde (IM) a entraîné examinant les patients effectuant un séjour de longue une réduction de 28 % de la mortalité pendant 5 ans durée (> 5 jours) uniquement ont observé des avan- dans toute la population de l’étude de 620 sujets8.
tages similaires. En outre, ces avantages étaient Chez les 272 patients présentant un faible risque présents quel que soit le type d’alimentation (exclu- et n’ayant pas reçu antérieurement d’insuline, on a sivement parentérale comparativement à entérale/ noté une réduction du risque de 51 %. En ce qui parentérale combinée). On n’a noté que quelques concerne les mécanismes potentiels par lesquels cas d’hypoglycémie qui résultaient généralement l’insulinothérapie peut réduire le risque d’IM sub- d’une erreur humaine (l’alimentation a été arrêtée séquent après un IM, on a démontré que le traite- sans réduire l’insuline). Une analyse de régression ment avec glucose-insuline-potassium administré à logistique multivariable a révélé que les avantages un myocarde ischémique peut entraîner une dimi- observés résultaient d’un meilleur contrôle gly- nution du taux des acides gras libres et une aug- cémique plutôt que de l’administration d’une dose mentation de la captation du glucose, causant une accrue d’insuline10. On notera que les avantages les augmentation de la glycolyse myocardique et une plus importants ont été observés chez les patients diminution des arythmies ventriculaires de reperfu- dont la glycémie moyenne était < 6,1 mmol/L par sion. L’insuline peut également réduire un certain rapport à ceux dont la glycémie se situait entre 6,1 nombre de média-teurs du stress oxydatif causé par et 8,3 mmol/L et en particulier ceux dont les taux le glucose, ce qui peut entraîner une neutralisation étaient supérieurs à 8,3 mmol/L, suggérant qu’une des effets pro-oxydatifs, pro-inflammatoires et pro- normoglycémie stricte est nécessaire. Des analyses thrombotiques de l’apport de macronutriments.
ultérieures ont également montré que le traitement Une étude belge de référence publiée récem- intensif est associé à une réduction du taux de pro- ment a révélé que l’utilisation intensive de l’insuline téine C-réactive. On notera qu’un modèle de régres- dans le traitement des patients en soins intensifs sion linéaire multiple a révélé que les effets sur les peut entraîner une réduction spectaculaire de la lipides peuvent être en fait plus importants que les morbidité et de la mortalité9. Plus de 1500 patients adultes recevant une ventilation mécanique etadmis dans un service chirurgical de soins intensifs Avantages de l’insulinothérapie précoce dans ont été assignés au hasard à un traitement conven- tionnel par l’insuline (insuline administrée lorsque Afin de placer ces résultats impressionnants dans la glycémie était > 12 mmol/L et maintenue à 10,0- leur contexte, il faut connaître le contexte histo- 11,1 mmol/L) ou à une insulinothérapie intensive rique. Les observations épidémiologiques faites (insuline administrée lorsque la glycémie était > 6,1 initialement par Joslin et ultérieurement confirmées mmol/L et maintenue à 4,4-6,1 mmol/L). Ce traite- dans l’étude DECODE indiquent que l’hypergly- ment était administré dans le contexte d’un régime cémie entraîne une accélération de l’athérosclérose.
hypercalorique standard. L’insulinothérapie inten- Des études prospectives spécifiques sur le terrain, sive était associée à une réduction approximative de telles que DIGAMI8, démontrent les avantages de l’amélioration à court terme du contrôle glycé- de 50 % plus élevée des maladies cardiovasculaires, mique chez les patients ayant subi un IM aigu et de la néphropathie clinique, de la rétinopathie, de présentant une glycémie élevée. L’étude ORIGIN la neuropathie autonome qu’avec le traitement tentera de déterminer si l’optimisation précoce conventionnel. Les taux d’hypoglycémie étaient de la glycémie entraîne un meilleur pronostic.
Dandona a souligné qu’il n’est pas justifié d’hésiter L’augmentation de la glycémie postprandiale à avoir recours à une insulinothérapie parce que est un facteur prédictif indépendant et puissant de l’on craint une hyperinsulinémie, étant donné que la mortalité cardiovasculaire18. Elle peut contribuer c’est la résistance à l’insuline sous-jacente, et non davantage au contrôle glycémique global que les l’insuline, qui augmente le taux d’athérosclérose11.
taux de glycémie à jeun19. L’absence de sécrétion Une étude prospective récente par Norhammer d’insuline de première phase en réponse à l’admi- souligne la prévalence élevée d’intolérance au nistration de glucose oral contribue à la hausse de glucose et de diabète non diagnostiqués antérieure- la glycémie postprandiale au début de l’histoire ment chez les patients hospitalisés pour IM aigu.
naturelle du diabète20. Bien que la résistance à l’in- Ceci souligne l’importance de l’identification précoce suline se manifeste de nombreuses années avant l’apparition du diabète de type 2, on reconnaîtmaintenant que la perte de la fonction des cellules Réduction des maladies cardiovasculaires chez bêta joue un rôle majeur dans la transition de la les patients atteints de diabète de type 2 tolérance normale au glucose à une réduction de Les maladies cardiovasculaires sont la cause la celle-ci et au diabète de type 2. Les données de plus importante de mortalité parmi les personnes l’étude UKPDS indiquent que lors de l’apparition atteintes de diabète de type 2. Il existe de plus en du diabète de type 2, la sécrétion d’insuline baisse plus de données indiquant que le risque d’événe- à 50 % ou moins par rapport à la valeur de base ments cardiovasculaires peut être réduit par des antérieure21. Ainsi, le rétablissement de la sécrétion interventions qui entraînent une baisse de la tension d’insuline de première et de deuxième phase en artérielle13, du taux de cholestérol14 et de l’activité réponse à l’administration de glucose oral est un du système rénine-angiotensine15. Bien que les études randomisées et contrôlées n’aient pas encore Les sécrétagogues de l’insuline peuvent être prouvé qu’un contrôle strict de la glycémie puisse plus efficaces pour réduire la hausse de la glycémie réduire les complications cardiovasculaires, il semble postprandiale que d’autres agents oraux, mais ils exister une relation directe entre le taux d’A peuvent potentiellement causer une hypoglycémie les maladies macrovasculaires chez les personnes et un gain pondéral22. Cependant, toutes les sulfo- atteintes ou non de diabète16. Dans l’étude Steno-2 nylurées ne sont pas identiques à cet égard. Une récemment publiée17, une approche multifactorielle sulfonylurée de nouvelle génération, le glimépiride, ciblée pour traiter le diabète de type 2 s’est avérée n’influe pas sur le poids et a été associée à un risque être extrêmement avantageuse chez les patients moins élevé d’hypoglycémie comparativement atteints de microalbuminurie. Cette étude rando- aux agents de deuxième génération tels que le misée de petite envergure a comparé l’utilisation glyburide23. Bien que la plupart des agents oraux d’objectifs thérapeutiques conventionnels avec une réduisent le taux d’A de 1,5 % à 2 %, l’utilisation approche intensifiée comprenant une modification d’une association d’agents oraux peut entraîner du comportement et une association d’agents pharmacologiques pour atteindre des valeurs cibles effets indésirables moins nombreux ou une toxicité strictes en ce qui concerne la glycémie, les lipides moindre. Les agents oraux contenant une associa- et la tension artérielle conjointement à l’utilisation tion de deux classes d’agents oraux (Avandamet® : des inhibiteurs de l’ECA, de l’aspirine et une rosiglitazone + metformine ou Glucovance® : glybu- supplémentation en minéraux et en vitamines. Le ride et metformine, non commercialisé au Canada) traitement intensif était associé à une réduction facilitent le traitement du diabète.
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La version française a été revisée par le Dr Raphaël Bélanger, Montréal. 2003 La division d’endocrinologie et du métabolisme, Hôpital St. Michael, seule responsable du contenu de cette publication. Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent pas nécessairement
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Source: http://www.endocrinologieactualites.ca/crus/218-006_French.pdf