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les effets secondaires des traitements de substitution et des Membre de l’Académie Nationale de Pharmacie
1. LES TRAITEMENTS DE SUBSTITUTION
La décision d’une substitution incombe, normalement, au toxicomane. En effet, ce doit être un acte volontaire Les agonistes ou antagonistes morphiniques peuvent d’un patient motivé, souhaitant interrompre sa entrer en compétition avec les sites de fixation de la dépendance physique, acte pouvant être facilité par la méthadone : buprénorphine, pentazocine, nalburphine, C’est la première étape de sortie de la toxicomanie et Les effets centraux de la méthadone sont majorés par les modalités de la substitution doivent être librement les carbamates, les antihistaminiques, les barbituriques, consenties par le patient. Ce contrat de soins entre les benzodiazépines, les neuroleptiques et les soigné et soignant fixe d’emblée les limites de ce qui est Les autres dérivés morphiniques entraînent un risque de Le traitement de substitution fait principalement appel à deux médicaments différents : la méthadone et la Certains antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la La mise en route d’une thérapie de substitution répond à sérotonine, en particulier (fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, mais pas le citalopram), de même que la cimétidine, la ramitidine et le ketoconazole sont des 1.1. LA METHADONE
Rappelons que la méthadone est un morphinique de La méthadone interagit sur le métabolisme de certains synthèse, agoniste pur des récepteurs endogènes Mu et médicaments, en potentialisant l’effet des neuroleptiques Kappa des peptides opioïdes endogènes. Seule la forme et en augmentant les taux plasmatiques des lévogyre est active, bien qu’elle soit présentée sous antidépresseurs tricycliques (ceux de la désipramine forme de sirop comprenant les deux formes racémiques, associées à du xylose. Ceci explique qu’il n’est pas La méthadone majore de 30 à 40 % la bio disponibilité possible de s’injecter directement la méthadone en raison de sa consistance très sirupeuse. L’absorption Des précautions d’emploi sont nécessaires avec le est digestive à 90 % et un phénomène de premier gamma-hydroxybutyrate de sodium (Gamma 0H), le passage entraîne son stockage au niveau hépatique, à dextropropoxyphène (Antalvic, Diantalvic). partir duquel elle sera progressivement larguée. Les IMAO sont strictement contre-indiqués. 1.1.1. Les effets de la méthadone
Les acidifiants urinaires augmentent l’élimination de la La méthadone contrôle le syndrome de manque aux méthadone, alors que les alcalinisants la retardent. opiacés, les dépressions du sevrage et les pathologies 1.1.3. Les effets secondaires
amotivationnelles. L’appétence aux opiacés disparaît si Les effets secondaires de type opiacés sont peu les posologies sont correctement adaptées. spécifiques du produit en lui-même et associent En diminuant, voire en annulant les effets des opiacés somnolence, euphorie, baisse de la vigilance, vertiges, pris en même temps, la méthadone permet de prévenir baisse de la libido et impuissance, myosis, nausées et les rechutes. Cependant, un sujet sur deux continue à vomissements, sécheresse buccale et complications prendre des drogues. Le traitement agit sur les aspects neuro-biologiques de la pharmacodépendance et en On observe également des phénomènes de flusch et révèle les dimensions psychologiques et sociales. rougeurs du visage, des bradycardies, hypotension et 1.1.2. Précautions d’emploi
palpitations, des sueurs profuses, des oedèmes et des Les interactions médicamenteuses sont nombreuses et On a aussi décrit des augmentations du flux du liquide Les inducteurs enzymatiques accélèrent son céphalo-rachidien, des insuffisances surrénaliennes catabolisme hépatique : carbamazépine, rifampicine, rares, quelques cas de thrombocytémies réversibles et phénitoïne, griséofulvine, alcool et barbituriques. L’amitriptyline diminue les concentrations sériques de la Une prise de poids importante et une dysurie sont La méthadone n’a pas d’effet tératogène ni mutagène. S’il n’existe pas de contre- indication formelle, il existe cependant des contre-indications médicales à la mise en Tirés à part : P. LAFARGUE, 24, avenue de la providence
place d’une substitution à la méthadone. Ce sont : l’insuffisance respiratoire sévère, l’âge inférieur à 15 ans Bien qu’aucun effet tératogène n’ait été rapporté, son et l’hypersensibilité à la méthadone. De même, usage est contre-indiqué chez la femme enceinte. Il est l’utilisation de la méthadone doit être prudente dans les nécessaire de rappeler que la molécule passe dans le situations médicales suivantes : asthme, insuffisances lait maternel dont il diminuerait la sécrétion. rénale, hépatique, surrénale ou thyroïdienne, En cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévères, il est hypertrophie prostatique, troubles du rythme cardiaque, état convulsif, syndrome douloureux abdominal Les risques de détournement et de toxicomanie d’étiologie inconnue et enfin état diabétique (sirop très intraveineuse sont fréquents et ne vont pas sans poser de graves problèmes, en particulier chez les injecteurs Les surdosages entraînent dans les 3 ou 4 heures suivant la prise, euphorie modérée, tachypsychie, Il est important de rappeler la possible survenue d’un désinhibition, sensation de bien-être, somnolence et syndrome de sevrage en cas de consommation de quelques signes objectifs à type de myosis. dérivés morphiniques avant celle de buprénorphine, que Les signes de sous dosage comprennent irritabilité, l’association avec l’alcool, les benzodiazépines et les dépression, insomnie, forte envie de consommer des hypnotiques peut entraîner une dépression respiratoire, opiacés, symptomatologie de sevrage au réveil, des décès et des risques de complications en cas mydriase, rhinorrhée, frissons et larmoiement. d’injection de mélanges à base de comprimés écrasés. Lors du suivi de l’efficacité du traitement, il est important 1.2. LA BUPRENORPHINE
de savoir que la buprénorphine ne possédant pas une 1.2.1. Les effets de la buprénorphine
structure morphinane, ne donne pas de réaction positive Après avoir été utilisée, à faible dose, comme lors de la recherche des dérivés morphiniques dans les antalgique, elle est maintenant proposée, à posologie plus élevée, en traitement de substitution aux opiacés. 1.2.3. Travaux récents
La buprénorphine est un agoniste morphinique mixte. Les travaux de la Commission nationale des stupéfiants C’est un agoniste partiel des récepteurs Mu et un et des psychotropes, à laquelle j’ai l’honneur antagoniste partiel des récepteurs Kappa. d’appartenir, vient de présenter un rapport sur le Subutex Comme la méthadone, la buprénorphine n’agit que sur (buprénorphine). Les principaux effets indésirables sont les aspects biologiques de la dépendance. Elle nécessite donc également un suivi médico- Des études expérimentales, non encore publiées, ont La buprénorphine est absorbée par voie sublinguale, car montré que la buprénorphine agit sur l’activité l’absorption digestive est très faible. mitochondriale (inhibition de la béta-oxydation, Elle présente une affinité élevée pour les récepteurs Mu, déplétion en glutathion et en ATP, augmentation des ce qui lui confère une action importante, stable et transaminases par inhibition du cytochrome CYP3A). prolongée. Elle diminue, voire bloque les effets de L’association de pathologies (SIDA, hépatite C, etc.) et de médicaments (antirétroviraux, etc.) est fréquente Il existe une relation dose-effet sans risque d’overdose parmi les cas rapportés. L’hypothèse qu’une toxicité hépatique par d’éventuelles interactions En usage prolongé elle entraîne un syndrome de médicamenteuses entre le Subutex et d’autres médicaments semble être particulièrement 1.2.2. Précaution d’emploi et effets secondaires
intéressante et mérite d’être étudiée. La buprénorphine possède un effet sédatif mais peu d’effet narcotique. L’expérience acquise depuis 1996 D’autres études montrent que la dose létale moyenne montre une bonne tolérance du produit à doses élevées. chez le rat est fortement abaissée lorsque le Les effets secondaires sont peu nombreux et surviennent flunitrazépam est associé à la buprénorphine par voie le plus souvent en début de traitement. On peut intraveineuse. Ces résultats suggèrent que observer : constipation, céphalées, insomnie, asthénie, l’association de benzodiazépines à la buprénorphine et l’administration par voie intraveineuse faciliterait L’existence d’une somnolence témoigne d’une posologie l’apparition des dépressions respiratoires. trop forte ou de la prise simultanée d’alcool, de tranquillisants, d’hypnotiques ou de sédatifs. A forte L’association de benzodiazépine aux opiacés semble dose, on peut observer des hallucinations. Des décès favoriser la survenue d’apnées du sommeil. ont été rapportés lors d’association avec les 1.2.4. Abus et mésusage
Les contre-indications formelles à la prescription de L’importance de ce trafic est mal connue, mais la buprénorphine sont les suivantes : âge inférieur à 15 ans, proportion de Subutex vendu au marché noir serait de insuffisance respiratoire sévère, hypersensibilité à la buprénorphine, intoxication alcoolique aiguë, association Le Subutex est le troisième produit figurant au palmarès national des médicaments cités sur les L’asthme n’est pas une contre-indication, car les effets ordonnances suspectes, après le flunitrazépam et le dépressogènes respiratoires sont modérés, même à L’injection intraveineuse de Subutex concerne une Il est nécessaire de rappeler que la difficulté de proportion non négligeable de patients. Selon les développement galénique de la spécialité Suboxone est données de l’OPPIDIUM, la proportion des «injecteurs» lié à l’instabilité de l’association de ces deux molécules. varie de 10 % pour les patients sous protocole à 43 % Il semble que les Laboratoires SCHERING-PLOUGH pour les patients hors protocole. Elle est voisine de 25 soient arrivés à mettre au point une forme qui donne % pour les patients suivis par un médecin généraliste. Des problèmes ischémiques et oedémateux locaux La Commission demande de prendre en considération le problème potentiel de l’injection intraveineuse compte Une étude en cours est chargée de déterminer tenu de la posologie quotidienne retenue particulièrement l’incidence des candidoses systémiques chez les élevée (16 mg de buprénorphine et 4 mg de naloxone) et usagés de drogues par voie intraveineuse et pour des pratiques que les toxicomanes pourraient mettre au identifier le ou les produits ainsi que la ou les pratiques point pour limiter l’effet de la naloxone. associées à la survenue de ces infections. A ce jour, 12 cas de candidose systémique, dont 8 oculaires et 2 1.4. LES AUTRES TRAITEMENTS
1.4.1. Le lévo-alpha -acétyl-méthanol (LAAM)
• Association de benzodiazépines au Subutex Le LAAM est également un morphinique de synthèse, Bien que très vivement déconseillée du fait de agoniste pur, spécifique et sélectif des récepteurs Mu l’apparition de dépression respiratoire, cette aux peptides opioïdes endogènes. Son intérêt majeur association concerne une partie non négligeable des réside dans sa pharmacodynamie, proche de celle de la sujets sous traitement de substitution. Elle serait de méthadone et, surtout, dans sa pharmacocinétique. En l’ordre de 17 % pour les patients sous protocole et de effet, son métabolisme conduit à l’obtention de deux dérivés déméthylés successifs et actifs : le norLAAM et 1.2.5. Mortalité et décès liés au Subutex
le dinorLAAM, qui lui confèrent une longue durée Les données de la pharmacovigilance et la collecte des cas médico-légaux rapportent 122 décès de patients Les demi-vies plasmatiques du LAAM, du norLAAM et traités par le Subutex. Sur 96 cas, la concentration du dinorLAAM sont respectivement de 2 jours, 2,6 jours plasmatique ou urinaire de la buprénorphine était faible, et de 4 jours. Dans ces conditions, une administration, sauf dans 6 cas où un surdosage a été identifié. au maximum trois fois par semaine, permet d’obtenir les L’association d’autres molécules, et en particulier de benzodiazépine, est quasiment toujours retrouvée. L’arrêt brutal du LAAM entraîne des signes de sevrage, comme avec les autres opiacés. Ils sont d’apparition Afin d’éviter que le Subutex ne devienne une drogue de rue et de limiter les risques liés au mésusage et à l’abus Les interactions et les précautions d’emploi sont de cette spécialité, la Commission souhaite que identiques à celles de l’utilisation de la méthadone. l’Administration envisage de nouvelles dispositions Le LAAM bloque les principaux anesthésiques et réglementaires qui permettraient l’amélioration du cadre analgésiques opiacés, aussi, il importe que las patients de prescription et d’assurer la traçabilité des patients, et soient détenteurs d’une carte d’information en cas qu’elle adopte de nouvelles stratégies afin de mieux d’intervention chirurgicale ou même de problèmes adapter l’offre de soins aux toxicomanes tout en réduisant les risques de toxicité (surdosage, interactions 1.4.2. La naltrexone
médicamenteuses, effets indésirables) et d’usages La pharmacopée permet de disposer d’une substance détournés (revente et injection intraveineuse). dont l’action est opposée à celle présentée par les Enfin, la Commission souhaite également voir évoluer traitements de substitution : la naltrexone (Nalorex) est cette situation de façon favorable par la mise sur le un antagoniste stéréospécifique des récepteurs aux marché de la spécialité SUBOXONE (naloxone + opiacés. Bien tolérée, elle n’ engendre aucun syndrome buprénorphine), qui serait moins à même d’être injectée de dépendance, mais est responsable d’un syndrome de Attention, la naltrexone n’entre pas dans les traitements 1.3. LA SUBOXONE
de substitution ; elle ne fait que bloquer les effets La spécialité Suboxone (buprénorphine + naloxone) (euphorisants) liés à la prise éventuelle de dérivés serait moins à même d’être injectée par voie intraveineuse que la spécialité Subutex du fait de La naltrexone, dérivé de la naloxone à demi-vie longue, l’association de la naloxone, antagoniste complet au est utilisée dans la prévention des rechutes des niveau des recepteurs morphiniques à la buprénorphine. L’ajout de la naloxone n’altère pas l’efficacité de la Les sujets sous naltrexone doivent, eux aussi, détenir buprénorphine par voie sublinguale et réduit le risque de une carte destinée aux anesthésistes, en cas l’administration par voie intraveineuse. d’intervention chirurgicale (anesthésie générale sans Le rapport optimal de l’association de la naloxone à la buprénorphine, qui permet de limiter au mieux l’usage Le patient doit savoir que l’héroïne, à doses habituelles, abusif par voie intraveineuse est de 1/4. sera sans effet, ce qui risque de l’inciter à augmenter les Le profil de tolérance de la Suboxone et du Subutex sont doses et, ainsi, d’aboutir à un surdosage toxique. Cette molécule ne doit être prescrite qu’en milieu Les principaux critères à prendre en considération sont : 1.4.3. Les autres produits
• la vigilance, qui correspond à un niveau d’éveil et Les morphines retard ont été proposées, mais leur dont l’altération peut-être due à un état de fatigue ou prescription ne se justifie qu’en présence d’un échec à la • .l’attention, qui correspond à la capacité de réaction Les autres dérivés morphiniques sont strictement à des stimuli multiples et qui intègrent, non interdits, leur effet s’apparentant plus à ceux de l’héroïne seulement le niveau de vigilance, mais également la qu’à ceux des produits de substitution. capacité d’utilisation des mémoires, la gestion des perceptions, l’utilisation des apprentissages et des 1.5. LES COMPLICATIONS DES TRAITEMENTS DE
stratégies de réponses, la qualité d’exécution SUBSTITUTION
psychomotrice qui se traduit principalement par le Les traitements de substitution peuvent révéler des délai entre la décision d’exécution et la réalisation morbidités psychiatriques, dépressives ou psychotiques et se compliquer de nouvelles dépendances (alcool, • le degré d’inhibition ou de désinhibition, une benzodiazépines, cocaïne, amphétamines). modification du comportement pouvant être due soit Les posologies de méthadone et de buprénorphine aux propres effets d’un produit psycho-actif soit à une devront être diminuées en cas de consommation d’alcool tentative d’adaptation du sujet lorsqu’il perçoit une Une fois ces critères d’aptitude identifiés, il est relativement aisé de repérer les classes 2. LES MEDICAMENTS PSYCHOTROPES
pharmacologiques susceptibles de poser des problèmes. La plupart des substances appartiennent au groupe des «Et s’il n’y avait pas que les sportifs de haut niveau qui psychotropes et parmi ceux-ci citons en priorité pour leur se dopaient ?». Tel est le titre de l’éditorial du numéro de effet sédatif, les hypnotiques, les anxiolytiques, les juillet 2001 de la revue Santé et travail. Cette neuroleptiques, les antidépresseurs, les anti- interrogation illustre parfaitement la préoccupation des épileptiques, les analgésiques et les antitussifs professionnels de la santé. A côté de la consommation morphiniques. D’autres médicaments sont également d’alcool et de substances illicites qui constituent le susceptibles de jouer un rôle non négligeable comme, problème principal, il ne faut pas sous-estimer les par exemple, certains antihistaminiques ou certains risques engendrés par certains médicaments parfaitement licites mais ayant des propriétés psycho- Outre les risques liés aux substances, il faut aussi considérer les facteurs aggravants liés au patient lui- La prévalence de leur consommation chez les Français, même et à son comportement. Dans le travail comme notamment actifs, ne cesse d’augmenter. Quelque soit dans la vie privée, il est important de distinguer les son niveau hiérarchique dans l’entreprise, chacun peut différents modes de consommation des médicaments être soumis à une exigence de performance, le qui ne sont pas toujours contrôlés médicalement, conduisant à utiliser des médicaments pour mieux comme la surconsommation, l’automédication, la résister à la fatigue et au stress ; on parle alors de potentialisation par l’alcool ou les interactions dues à l’association de plusieurs médicaments. D’usager occasionnel, le sujet peut devenir usager dépendant puis abusif, voire véritable toxicomane avec 2.2. La dépendance
son cortège d’effets indésirables ayant une implication Comme pour les substances stupéfiantes, le syndrome de dépendance aux substances psycho-actives peut Le corps médical se trouve ainsi confronté à des comporter trois caractéristiques principales : la situations impliquant une conduite addictive tolérance, la dépendance psychique et la dépendance médicamenteuse chez des sujets ayant une activité - La tolérance va entraîner une augmentation des doses En effet, l’usage de médicaments psychotropes et atteindre une consommation dangereuse pour sa concerne 14 % des hommes et 25 % des femmes et la santé ou incompatible avec une vie professionnelle. consommation régulière des somnifères et tranquillisants Ce risque d’exacerbation des effets indésirables est relevée pour 9 % des adultes. Malgré ces chiffres toxiques en raison d’une augmentation de la posologie très vraisemblablement sous-estimés, aucune donnée est illustré par le Zyban. Ce médicament, à base de précise concernant leur impact sur les accidents du chlorhydrate de bupropion ou amfébutamone, est prescrit dans l’aide au sevrage tabagique. Malheureusement, il présente d’une part un risque 2.1. Principaux effets indésirables en milieu
potentiel de dépendance ou d’abus et d’autre part un professionnel
risque dose-dépendance de survenue de convulsions Les principaux effets indésirables ont été parfaitement majoré si le patient est épileptique. On imagine les identifiés dans le domaine de la sécurité routière et problèmes que cela peut poser si le salarié est affecté peuvent être transposés pour la sélection des critères d’aptitude à occuper un poste de travail «dit de -La dépendance physique est caractérisée par la survenue d’un syndrome de sevrage qui apparaît au moment de l’arrêt de la consommation du produit. entraîner une réaction d’hyperactivité adrénergique L’exemple le plus connu concerne les (anxiété et troubles de la perception). benzodiazépines. Tout arrêt brutal, même à dose Les neuroleptiques peuvent être à l’origine de thérapeutique, peut être suivi de ce syndrome. Parmi les signes cliniques observés, il faut mentionner des céphalées, des douleurs et faiblesses musculaires, un rebond de l’insomnie, une irritabilité, une agitation, une dépression, une dépersonnalisation, une désorientation, des hallucinations, une hyper sensibilité au bruit et à la lumière. Il peut également CONCLUSION
exister une véritable mise en jeu du pronostic vital lors de la survenue de crises convulsives, le plus souvent Comme cela se pratique déjà pour un certain nombre en cas de sevrage brutal après utilisation de hautes d’activités (aéronautique civile et militaire notamment), il est demandé au médecin du travail d’apprécier l’aptitude Pour les autres médicaments psychotropes, le risque de d’un salarié à occuper un poste à risque comportant de syndrome de sevrage est plus faible sauf, bien entendu, grandes exigences en matière de sécurité et de maîtrise du comportement. Dans le cadre de cette mission, le Bien que l’usage détourné de médicaments médecin peut être amené à demander des examens psychotropes est relativement rare dans la population complémentaires, en particulier des analyses normale, il faut cependant garder en mémoire toxicologiques, qui doivent satisfaire, au niveau du l’utilisation, à des fins non thérapeutique, de prélèvement biologique, à des exigences particulières. médicaments comme les benzodiazépines (viols sous En conclusion, nous rapporterons les propos tenus par notre ami le docteur Bernard FONTAINE, médecin du 2.3. Principales familles médicamenteuses
travail, animateur du réseau Toxicomanies et Travail de concernées
l’Institut de la Santé au travail du nord de la France et membre du bureau de l’association Conduites Addictives Les principaux effets indésirables à prendre en compte et Aptitudes Médico-professionnelles (CAAM), dans sont une sédation avec un effet résiduel possible, une L’OFFICIEL DES TRANSPORTS de novembre 2002. altération des performances psychomotrices (incoordination, augmentation du temps de réponse), des «Les entreprises de transport doivent affronter troubles du jugement, des troubles de la mémoire, une ouvertement le problème de société qu’est la prise de désorientation, des réactions dystrophiques ou substances psychoactives. Il est temps de réagir. Les paradoxales (irritabilité, agressivité, manie, bouffée méthodes et les moyens existent et ont fait la preuve de délirante aiguë), une hypotonie. Certaines substances ont pu également entraîner des hallucinations. Les principaux effets secondaires à prendre en compte sont une somnolence, une incoordination, une augmentation du temps de réaction, des troubles du Compte tenu de l’importance des travaux consacrés à jugement et des troubles psychiatriques (irritabilité, état cette problématique, il est impossible de tous les dépressif, psychoses, syndrome déficitaire). Les principaux peuvent être retrouvés dans : − les Annales de Toxicologie Analytique ; Les principaux effets indésirables sont un risque de − le rapport «Médicaments et aptitude à la conduite survenue de convulsions et/ou d’accident vasculaire automobile» du Centre d’Etudes et de Recherche en − les nombreuses publications du docteur LAQUEILLE Ce sont essentiellement les anticholinergiques (et la kétamine). On peut observer le même phénomène avec − la brochure «Traitement de substitution et toxicomanie» de la collection Biologiste et Praticien. Les principaux effets indésirables sont un risque de survenue de troubles neuropsychiques telle qu’une désorientation, une confusion, des troubles métaboliques, des troubles de l’élocution et de la motricité, un délire, une agitation, voire des convulsions. Une somnolence peut être observée les premières 48 heures. 2.3.5. Autres médicaments Parmi les médicaments psychoactifs on peut également citer les antidépresseurs et les neuroleptiques. L’arrêt brutal d’un traitement par un antidépresseur peut

Source: http://www.developpement-durable.gouv.fr/IMG/spipdgmt/pdf/lafargue_cle516c54.pdf