Cismeldimero

clinica. L’uso più consolidato al momento del test indiagnostica è infatti la diagnosi di esclusione di trombosi LINEE GUIDA SULL’IMPIEGO
venosa profonda o embolia polmonare (tromboemboliavenosa, TEV). In tale situazione non interessa al clinico CLINICO DEL D-DIMERO
sapere se un valore è normale o patologico riferendosi aduna popolazione sana, come per altri test, bensì se si può Cristina Legnani, Gualtiero Palareti, **Domenico Prisco, escludere che il paziente abbia una TEV. A questo scopo per il Sottocomitato Emostasi del CISMEL**. sono stati identificati livelli decisionali per ogni sistemadiagnostico, che permettono di identificare pazienti con U.O. di Angiologia e Malattie della Coagulazione, alta probabilità di essere indenni da patologia trombotica.
Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna; * Dip. di I due tipi di cut-off (limite superiore dell’intervallo di Area Critica Medico-chirurgica, Centro Trombosi, riferimento e livello decisionale per TEV) vengono Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Firenze.
calcolati su popolazioni diverse (soggetti sani vs soggetticon sospetta TEV) e possono perciò non coincidere.
** P.M. Mannucci (Milano), Coordinatore; A. Tripodi Inoltre, mentre il primo ha un significato fisiopatologico, (Milano), Segretario; N. Ciavarella (Bari); G. Lippi l’altro ha un importante valore decisionale in ambito (Verona); C. Manotti (Parma); G. Palareti (Bologna); D. Prisco (Firenze); F. Rodeghiero (Vicenza).
Sia l’intervallo di riferimento che il livello decisionale per TEV sono strettamente dipendenti dalla Corrispondenza a Gualtiero Palareti metodica e dal kit utilizzato. Mentre il limite inferiore di Dir. U.O. di Angiologia e Malattie della Coagulazione normalità è intorno a 0, quello superiore oscilla fra 50 e 500 ng/ml. È da precisare che il valore di 500 ng/ml sia come cut-off per la diagnosi di TEV che come limite Tel. 051636-3420/3530/4775; Fax. 051341642 superiore normale è comune a diversi kit del commercio .
È noto che non è possibile paragonare valori ottenuti con sistemi diversi poiché esistono differenze anche moltomarcate tra i diversi kit commerciali, da cui derivanodiversi intervalli di riferimento e diversi limiti decisionali.
Questo non esclude ovviamente che ci possano essereconcordanze nel significato clinico dei risultati ottenuti in Il D-dimero è un prodotto di degradazione della fibrina stabilizzata da legami crociati covalenti. La suapresenza nel sangue dipende dall’attivazione della Condizioni fisiologiche che si associano ad
coagulazione con formazione di fibrina, sua aumento del D-dimero
stabilizzazione per azione del fattore XIII (attivato dalla Il livello di D-dimero può essere aumentato in trombina) e successiva proteolisi da parte del sistema numerose condizioni fisiologiche e patologiche (vedi fibrinolitico . Ha un peso molecolare di circa 180000 Tabella 1). I livelli di D-dimero in soggetti sani sono stati dalton e un’emivita in vivo di circa 4-6 ore . Il D-dimero è recentemente oggetto di specifica valutazione . Non sono rilevabile in bassa concentrazione nel sangue di soggetti state descritte differenze in base al sesso, se si esclude il sani, il che indica l'esistenza di uno stato di equilibrio fra periodo gestazionale (vedi oltre). Il D-dimero è spesso la formazione di fibrina e la sua lisi anche in condizioni elevato nei soggetti anziani, presumibilmente in rapporto fisiologiche. La concentrazione del D-dimero aumenta in alla minore mobilità e all’aterosclerosi. Tuttavia, si tratta tutte le circostanze, specifiche o aspecifiche, associate o di un aumento che si rileva dopo i 65 anni mentre non è caratterizzate da fibrino-formazione e fibrinolisi. La sicuro un aumento progressivo con l’età nei giovani.
concentrazione di D-dimero in vivo riflette lo stato Recentemente è stato riferito, in una popolazione anziana equilibrio della bilancia emostatica ed è quindi multietnica, che la razza nera presenta livelli aumentati di caratterizzata da spiccata variabilità intraindividuale, sia in D-dimero . È da ricordare che nell’età neonatale i livelli di soggetti sani che in pazienti affetti da patologie di vario D-dimero sono aumentati. Nell’ambito di uno stesso genere. I principali determinanti della concentrazione individuo sono state poi riportate modeste variazioni plasmatica del D-dimero sono: l’entità della formazione e deposizione di fibrina stabilizzata, l’entità dell’attivazione In gravidanza l’aumento progressivo del del sistema fibrinolitico con formazione e azione della D-dimero esprime uno stato di ipercoagulabilità plasmina e infine la clearance dei prodotti di degradazione fisiologico in tale condizione. Al terzo trimestre si possono osservare livelli fino a 5 volte superiori rispetto aivalori pre-gestazionali e livelli alterati persistono Intervallo di riferimento e livello decisionale
frequentemente per alcune settimane dopo il parto. Poiché è possibile rilevare la presenza di Infine va considerato il caso di aumento del D-dimero anche nel plasma di soggetti sani, per ogni D-dimero in soggetti clinicamente sani senza la presenza sistema di misurazione esiste un intervallo di riferimento o di condizioni note per associarsi ad aumentati livelli .
range di normalità. Ma non è questo quello più utile in Questo fenomeno può essere più rilevante con i test al PDF created with FinePrint pdfFactory trial version Tabella 1 Condizioni in cui è stato osservato un aumento del D-dimero nel plasma Gravidanza fisiologica e patologica (incluso il puerperio) Infezioni (in particolare sepsi da Gram negativi) Crisi emolitiche nell’anemia falciforme Emorragie subaracnoidee ed ematomi sottodurali Malattie infiammatorie croniche (es. LES, artrite reumatoide) PDF created with FinePrint pdfFactory trial version lattice di tipo classico ed è dovuto a interferenze nel verso i quali gli anticorpi monoclonali sono diretti. La sistema da parte di proteine plasmatiche, anticorpi nei composizione di questa miscela di prodotti di confronti di antigeni animali, emolisi, sostanze degradazione non solo è diversa da un paziente all’altro, cross-reagenti, farmaci e loro metaboliti .
ma può anche variare nel tempo nello stesso paziente. Insostanza, lo stesso anticorpo può avere diversa Fattori di variabilità del livello di D-dimero
immunoreattività verso D-dimeri presenti all’interno di Oltre al tipo di test impiegato, anche altre variabili condizionano il livello di D-dimero misurabile in Un secondo problema riguarda la scelta del un paziente con un processo trombotico in atto. Le calibratore, che è ovviamente molto difficile dato che principali sono: le dimensioni del trombo, l’età del nessun calibratore potrà riflettere l’eterogeneità della trombo, il potenziale fibrinolitico, l’eventuale terapia miscela di prodotti di degradazione della fibrina presenti anticoagulante e l’esistenza di altri depositi di fibrina. È nel plasma. In generale vengono utilizzati due diversi tipi ovvio che più grande è un trombo, maggiore è la di calibratori: D-dimero purificato o prodotti di deposizione e conseguente lisi della fibrina. Tuttavia degradazione della fibrina ottenuti tramite digestione questo è valido per un trombo attivo mentre con il passare plasminica. Nel primo caso i risultati sono espressi in dei giorni il fenomeno di nuova deposizione e lisi di unità di D-dimero e nel secondo in unità fibrina può rallentare, condizionando una minore fibrinogeno-equivalenti (FEU); una unità FEU formazione di D-dimero . Come già accennato, anche uno corrisponde grossolanamente a due unità di D-dimero.
“stato ipofibrinolitico” può ridurre la produzione di Anche se poco rappresentativo della eterogeneità della D-dimero a parità di altre condizioni . La terapia miscela di prodotti di degradazione presente nei campioni anticoagulante, sia con eparina che con anticoagulanti di plasma, il primo tipo di calibratore dovrebbe consentire orali (vedi oltre), riduce la formazione e deposizione di una migliore comparabilità dei risultati tra metodi diversi, fibrina e dunque anche i livelli di D-dimero . Infine visto che la molecola è molto meglio definita. Questo però depositi di fibrina sia intravascolare (in particolare può non essere sempre vero perché delle differenze nella aneurismi ma anche lesioni aterosclerotiche) che immunoreattività possono verificarsi durante i processi di extravascolare (ad esempio neoplasie) possono essere purificazione. Il secondo tipo di calibratore è largamente fonte di prodotti di degradazione della fibrina . Fra le usato in quanto è più simile alla miscela di D-dimero varie condizioni elencate nella Tabella 1 alcune meritano presente nel plasma. La sua preparazione è però piuttosto un breve commento. Interventi chirurgici e traumatismi complessa e le operazioni di digestione con plasmina maggiori si accompagnano usualmente ad aumentati livelli devono essere strettamente standardizzate per ottenere una di D-dimero. In queste condizioni, durante le quali buona comparabilità tra lotti diversi. In conclusione la generalmente viene eseguita una profilassi antitrombotica, scelta del tipo di calibratore e le modalità di preparazione la misurazione del D-dimero per eventuali sospetti sono un fattore di variabilità tra sistemi di misura diversi.
diagnostici di TEV o CID raramente è utile, in quanto i Un terzo problema riguarda il tipo di anticorpi livelli sono già di base solitamente aumentati.
monoclonali utilizzati. La diversa reattività nei riguardidei prodotti di digestione della fibrina presenti in circolo dei differenti anticorpi monoclonali può generaredifferenze importanti. Anticorpi differenti possono infatti Problemi nella standardizzazione dei metodi
reagire in modo diverso con lo stesso prodotto di Recentemente si sono resi disponibili numerosi metodi per il dosaggio del D-dimero. Uno dei problemiprincipali di questo dosaggio è rappresentato dalla Tipi di metodi per il dosaggio del D-dimero
difficoltà della standardizzazione dei diversi metodi.
Nonostante i numerosi tentativi fatti, una possibilità di I metodi ELISA classici su micropiastra sono standardizzazione sembra essere ancora lontana . Ne stati utilizzati dai primi studi clinici che hanno consegue che la comparazione dei risultati ottenuti con valutato il valore del dosaggio del D-dimero nella metodi diversi è impossibile e che ogni risultato è del tutto dimostrato una sensibilità e un valore predittivo negativo sufficientemente elevati per l’impiego standardizzazione dei diversi metodi disponibili dipende da parecchie cause. Uno dei problemi principali è diagnostiche per la TEV. Sfortunatamente, questi l’eterogeneità dell’analita stesso. Il D-dimero isolato è metodi non possono essere usati per campioni presente in realtà in quantità piuttosto piccola nell’ambito singoli e non si adattano quindi ad essere dei prodotti di degradazione della fibrina misurabili in impiegati in situazioni d'emergenza.
circolo; la maggior parte del D-dimero è infatti contenuta Successivamente, sono stati messi a punti due in frammenti più grandi (DD/E, YD/DY, YY/DXD), diversi formati di metodi ELISA che possono all’interno dei quali il D-dimero è variamente essere utilizzati per campioni singoli e possono rappresentato anche dal punto di vista dei siti antigenici.
essere disponibili in qualsiasi momento. Il primo Inoltre questi frammenti frequentemente si aggregano in è il metodo VIDAS (bioMerieux) che fornisce complessi che possono limitare l’accessibilità agli epitopi risultati in circa 35 min ed è semi-automatico; PDF created with FinePrint pdfFactory trial version l’unico inconveniente è che la sua esecuzione (Cardiac Reader, Roche Diagnostics). In teoria, richiede uno strumento dedicato. Il secondo è un questo metodo ha grosse potenzialità in quanto il metodo di immunofiltrazione, in cui gli anticorpi risultato non è soggettivo; purtroppo i dati sono adsorbiti su una membrana permeabile disponibili riguardo l’accuratezza di questo (NycoCard, NycoMed). La lettura può essere metodo nell’esclusione di TEV sono ancora visiva ma anche oggettiva attraverso l’impiego di pochi. L’ultimo metodo proposto è invece un un lettore dedicato; quest’ultima è ovviamente da preferirsi in quanto elimina la variabilità tra (Simplify D-Dimer, Agen); non necessita di osservatori generata dalla lettura visiva. strumentazione avendo un endpoint visivo.
Anche in questo caso i risultati circa il suo Metodi di agglutinazione semiquantitativi impiego nelle strategie diagnostiche di TEV sono Sono i sistemi più semplici ed economicamente ancora scarsi. Malgrado l'interpretazione visiva convenienti; sono rapidi e non richiedono possa far prevedere una certa variabilità strumentazione. Poiché però la lettura è visiva, è inter-osservatore, i dati attualmente disponibili inevitabile una certa variabilità tra osservatori nel dimostrano una buona riproducibilità del metodo Sono metodi fotometrici o turbidimetrici di più recente introduzione [Tinaquant (Boehringer La TEV, termine che include sia la trombosi Mannheim), Sta Liatest (Diagnostica Stago), IL venosa profonda (TVP) che l’embolia polmonare (EP), è test (Instrumentation Laboratory), BC D-Dimer una condizione potenzialmente fatale e frequente sia in (Dade Behring), Turbiquant (Dade Behring), pazienti ambulatoriali che in quelli ospedalizzati. La TVP MDA (Organon Teknika)]. Sono stati disegnati consiste in un’occlusione completa o parziale di un tratto del sistema venoso profondo, più spesso quello degli arti inferiori. Frequenti sono le complicanze emboliche che ne richiedono strumenti dedicati. Normalmente i possono derivare (embolie polmonari anche nel 50% dei risultati sono disponibili in circa 5-10 min. Il casi nell'arco di 3 mesi in assenza di un adeguato principale vantaggio dell’impiego di questi trattamento). L'incidenza annuale nella popolazione metodi consiste nel fatto che il risultato è generale di nuovi casi di TVP è stimata tra 1 e 2 casi per osservatore-indipendente e che, nella maggior ogni 1000 abitanti . Superata la fase acuta, compare con estrema frequenza la cosiddetta "sindrome automatici, si riducono altre fonti di variabilità.
post-trombotica" (o "post-flebitica”), condizione talvolta Una certa cautela deve comunque esserci per altamente invalidante, caratterizzata da dolore, edema quanto riguarda la sensibilità analitica e il limite cronico, distrofia e discromia cutanea e dalla frequente insorgenza di ulcere trofiche croniche. La TVP ha generalmente copre un range molto ampio, ma il tendenza a recidivare, con episodi di riacutizzazione che limite superiore del range di normalità e il cut-off comportano un ulteriore rischio di EP ed aggravano la (o livello decisionale) per l’esclusione di TEV si trovano spesso nella parte bassa della curva dove L’EP costituisce un’evenienza clinica a rischio il segnale è più debole. Dato che il coefficiente di vitale ed è sicuramente molto più frequente di quanto non variazione è di solito più elevato alle basse sia diagnosticata. Secondo un gruppo italiano, l’incidenza concentrazioni, la riproducibilità per valori di EP nelle nostre regioni si aggira intorno a 100 nuovi prossimi al cut-off deve essere verificata casi per 100.000 abitanti . Essa è la causa principale di morte nel 10% dei decessi intra-ospedalieri e contribuisceall’esito negativo per un altro 10% dei casi . Sebbene non vi siano certezze a questo proposito, si stima che la Ne esistono di vario tipo, alcuni anche di mortalità raggiunga il 30% qualora l’EP non sia trattata; recentissima introduzione. Hanno il vantaggio mentre, una volta che la terapia sia applicata che possono essere eseguiti al letto del paziente tempestivamente, la mortalità è molto bassa 2.5% . (point of care testing) senza l’ausilio dellaboratorio. Il primo ad essere introdotto sul L’iter diagnostico di tromboembolia venosa
mercato è stato il SimpliRED (Agen) che è un I sintomi e segni clinici che fanno sorgere il metodo di agglutinazione di emazie. Il test è sospetto di TVP sono rappresentati da: dolore a riposo e/o molto rapido ma la lettura della agglutinazione è alla deambulazione, dolore alla dorsiflessione del piede visiva e quindi è stata riportata una certa (segno di Homans), edema, iperestesia cutanea, variabilità inter-osservatore . Più recentemente si arrossamento ed altre alterazioni del colorito cutaneo, è reso disponibile il metodo Cardiac D-Dimer presenza di un reticolo venoso cutaneo. Va però precisato (Roche Diagnostics) nel quale la lettura si esegue che questi segni e sintomi non sono affatto specifici e con l’ausilio di uno strumento portatile dedicato pertanto il sospetto su base clinica di TVP deve essere PDF created with FinePrint pdfFactory trial version sempre confermato da risultati di test diagnostici oggettivi.
risultato di questo genere non è affatto frequente, in Occorre infatti considerare che i soggetti che presentano quanto nei pazienti spesso si associano altre alterazioni sintomi e segni compatibili con una TVP sono molto cardio-respiratorie che producono quadri simili a quelli numerosi (4-5 per ogni 1000 abitanti), ma solo pochi (in dell’EP. Anche per questa diagnostica, la misurazione del genere 1 su 5) hanno effettivamente una TVP, mentre gli D-dimero è emersa come il più utile marker di laboratorio.
altri sono affetti da altre alterazioni (più soventemuscolo-scheletriche o cutanee), i cui sintomi sono Applicati alla diagnostica delle tromboembolie sovrapponibili a quelli della TVP. Ciò crea un evidente venose, i metodi per il dosaggio del D-dimero hanno problema di accuratezza diagnostica, al fine di trattare un’elevata sensibilità, ma bassa specificità e sono utilizzati appropriatamente solo quelli che hanno effettivamente la per il loro alto valore predittivo negativo, cioè servono trombosi. Per questi motivi è indispensabile adottare una solo per escludere (in caso di risultato normale), ma non procedura diagnostica standardizzata, che utilizzi metodi per confermare (in caso di risultato alterato) una diagnosi obiettivi e sensibili, e che consenta di confermare o In un paziente con sintomi e segni riferibili a Requisiti necessari dei metodi per il dosaggio
TVP di un arto inferiore è indicato utilizzare mezzi D-dimero per l’impiego nelle strategie
diagnostici non invasivi e tra questi la ultrasonografia per diagnostiche di tromboembolia venosa
compressione (CUS) ha dimostrato alta sensibilità Nella Tabella 2 sono riportati i valori (media (97-100%) e specificità (97-100%) per la TVP prossimale ponderata e range) di sensibilità, specificità, valori (dalla vena poplitea inclusa in su), ma è risultata molto predittivo negativo (VPN) e positivo dei metodi meno sensibile per le vene del polpaccio e pertanto non attualmente disponibili per il dosaggio del D-dimero può escludere con certezza la presenza di trombosi distali impiegati per l’esclusione di TEV in pazienti isolate (cioè limitate alle vene profonde del polpaccio: ambulatoriali. In questa rassegna sono state escluse tutte le tibiali anteriori, tibiali posteriori e peroniere) . Le TVP pubblicazioni in cui erano stati arruolati pazienti distali isolate possono, anche se più raramente, essere ricoverati, nei quali il livello del D-dimero è fonte di emboli; il loro rischio embolico aumenta però frequentemente aumentato per cause diverse dalla fortemente quando il processo trombotico si estende, fino presenza di TEV. Negli studi dove sono stati arruolati ad interessare le vene profonde prossimali. Studi relativi anche o solo pazienti ospedalizzati, i valori di sensibilità alla storia naturale delle TVP distali hanno dimostrato che sono soddisfacenti, ma la specificità è molto più bassa l'estensione prossimale accade solo nel 20-30% dei casi ed rispetto a quella ottenuta in pazienti ambulatoriali. Quindi in genere avviene entro 7 giorni dalla comparsa dei primi l’impiego del D-dimero in pazienti ricoverati ha valore sintomi; nei rimanenti casi, la TVP distale o va incontro a molto limitato a causa dell’elevato numero di falsi positivi risoluzione spontanea (20-30%) o persiste più a lungo. Per questi motivi l'immediata anticoagulazione è da Come si può osservare nella Tabella 2, sono considerare indispensabile nelle TVP prossimali, ma non attualmente disponibili in commercio metodi rapidi, nel sospetto di TVP distale. In quest’ultimo caso, quantitativi, automatizzabili e utilizzabili su campioni l'approccio diagnostico consigliato e validato nella singoli che hanno dimostrato un’accuratezza diagnostica letteratura scientifica è quello di riesaminare dopo qualche almeno pari a quella dei metodi ELISA classici. È giorno (in genere da 5 a 7) i pazienti per i quali sia stata evidente che per utilizzare questi metodi nelle strategie esclusa una TVP prossimale, ma nei quali non è possibile diagnostiche di TEV è necessario stabilire un valore di escludere una TVP distale. Lo scopo della rivalutazione di cut-off specifico (o livello decisionale) per il metodo questi pazienti è poter diagnosticare tempestivamente impiegato. Ciò implica che i risultati ottenuti con un l’eventuale propagazione prossimale del trombo e quindi sistema non possono essere trasferiti ad un altro e che ogni iniziare il trattamento anticoagulante. In alcuni studi metodo deve essere valutato nell'ambito di studi clinici clinici , che hanno adottato questa strategia diagnostica specifici. Come già detto, il livello decisionale può non coinvolgendo oltre 2000 pazienti, l’incidenza di coincidere con il limite superiore del range di normalità.
complicanze nei mesi successivi è risultata estremamente La scelta del metodo da utilizzare dipende anche bassa (0.7%; 95% LC 0.3-1.2). In questi studi è stato però dal ruolo che questo test occupa nella strategia diagnostica necessario ripetere l’indagine CUS in un numero rilevante scelta. Ad esempio, se il dosaggio del D-dimero è di casi (mediamente 0.8 per paziente), comportando un utilizzato senza altre indagini è indispensabile che la notevole carico di lavoro e di disagio per numerosi sensibilità del metodo sia il più vicino possibile al 100%, pazienti. Per limitare questo sovraccarico di lavoro, onde evitare falsi negativi. Se invece il D-dimero è usato riducendo il numero di pazienti da riesaminare, sono state in combinazione con la valutazione della probabilità proposte e validate alcune strategie diagnostiche basate sia clinica e/o un’indagine strumentale, allora è possibile sulla valutazione della probabilità clinica pre-test che utilizzare un metodo con sensibilità inferiore. Un’altra sulla misurazione del D-dimero, sfruttando l’alto valore questione importante è la scelta di utilizzare un metodo semiquantitativo di agglutinazione. Ci sono buone Per quanto riguarda la diagnosi di EP, la sua evidenze che inducono a sconsigliare l’impiego di tali test, presenza è difficile da escludere a meno che la scintigrafia che hanno mostrato una sensibilità troppo bassa per poter polmonare e/o la TAC spirale non risultino negative. Un escludere con sicurezza la presenza di TEV. PDF created with FinePrint pdfFactory trial version Tabella 2 Valori (media ponderata e range) di sensibilità (SE), specificità (SP), predittivo negativo (VPN) e predittivopositivo (VPP) per la presenza di TEV di diversi metodi per il dosaggio del D-dimero. Sono stati considerati solo ilavori in cui sono stati arruolati pazienti ambulatoriali. LD = valore minimo/massimo del livello decisionale utilizzato Metodi di agglutinazione semiquantitativi Printed with FinePrint 2000 - purchase at http://www.fineprint.com PDF created with FinePrint pdfFactory trial version Riteniamo inoltre che dovrebbero essere preferiti per il valore predittivo positivo, occorre ribadire che al metodi oggettivi e quantitativi. I risultati ottenuti in studi momento attuale non vi è alcuna indicazione che clinici con metodi che si basano su una lettura visiva sono giustifichi l’uso del test in tal senso: indipendentemente infatti difficilmente trasferibili alla realtà quotidiana, dove dall'entità dell'incremento del livello del D-dimero non è le condizioni operative sono molto meno rigorose. Se si possibile attribuire a ciò il valore probante della presenza opta per metodi di agglutinazione quantitativi è infine di TEV. Infatti, i livelli di D-dimero aumentano, anche in importante porre molta attenzione alla curva di misura molto rilevante, ogni volta che si formi fibrina in calibrazione. In questi metodi il valore corrispondente al qualsiasi sede e che questa sia degradata dalla plasmina.
livello decisionale è spesso posizionato nella parte bassa Pertanto, bisogna attenersi all’utilizzo diagnostico del test della curva di calibrazione, vicino al limite di rilevamento, per il suo alto valore predittivo negativo. Le situazioni in una zona dove il segnale è più debole e più elevato può patologiche nelle quali sono presenti livelli aumentati di quindi essere il coefficiente di variazione. La possibilità di D-dimero sono numerose. Pertanto la specificità e quindi dosare elevati valori di D-dimero senza l’impiego di l’efficienza diagnostica del test nell’escludere una TEV pre-diluizione non è un elemento determinante nella scelta nei pazienti ospedalizzati, è fortemente ridotta a causa dei del metodo da utilizzare per la diagnostica di TEV . Può però essere utile qualora il test venga utilizzato per altriscopi (es. diagnosi di CID).
Possibilità di “falsi negativi”
Nel valutare i risultati del D-dimero per la I requisiti che un metodo per il dosaggio del diagnostica di TEV occorre tener presente la possibilità di D-dimero dovrebbe possedere per essere utilizzato ai fini incontrare dei “falsi negativi”. Il primo motivo per avere dell’esclusione di TEV possono essere così riassunti: falsi negativi risiede nell’impiego di metodi scarsamente sensibili e/o nell’erronea determinazione del valore del alta sensibilità e valore predittivo negativo livello decisionale. Benchè l’insorgenza di TEV si accompagni all’aumento del D-dimero, è stata dimostrata una relazione inversa tra i livelli di D-dimero e la durata dei sintomi. La concentrazione del D-dimero tende infatti a ridursi se il paziente presenta sintomi da diversi giorni al momento dell'osservazione , riducendosi ad un quarto del risultati affidabili e riproducibili nel range valore iniziale già dopo una o due settimane . Inoltre, il livello di D-dimero tende a ridursi dopo l’inizio della possibilità di eseguire test singoli in qualsiasi terapia antitrombotica (con eparina o anticoagulanti orali), per cui il test può risultare non alterato, se il paziente viene esaminato quando la terapia è già stata iniziata .
L’accuratezza del test sarà quindi maggiore se il soggetto Problemi nell’impiego del D-dimero per la
viene esaminato dopo pochi giorni dall’inizio dei sintomi diagnostica della tromboembolia venosa
e quando ancora non è stato sottoposto a trattamenti Come si può osservare nella Tabella 2, anche in studi che anticoagulanti. I livelli di D-dimero sono abbiamo utilizzato lo stesso metodo per il dosaggio del significativamente più elevati in presenza di TEV estesa D-dimero sono stati trovati valori di sensibilità, (TVP prossimale, embolia polmonare), rispetto a trombosi specificità, valore predittivo positivo/negativo molto limitate (TVP distali isolate) . Piccoli trombi possono diversi. Queste differenze sono dovute a varie cause, perciò associarsi ad aumenti modesti del D-dimero e legate soprattutto alle condizioni sperimentali ed anche quindi la loro identificazione può sfuggire se il D-dimero alle caratteristiche della popolazione studiata. Il primo è l’unico/primo test nella strategia diagnostica di TEV. problema è che i diversi studi hanno utilizzato metodidiagnostici per la TEV molto diversi (flebografia, CUS, Il D-dimero nell’ambito delle diverse strategie
ecc); inoltre la prevalenza della TEV è molto diversa, ed è per la diagnosi di tromboembolismo venoso
noto che il valore predittivo negativo è più elevato nel La diagnosi di TEV, sia TVP che EP, si basa caso in cui la prevalenza sia più bassa. sull’uso integrato di diversi strumenti diagnostici: a) il Anche le caratteristiche dei pazienti sono grado di probabilità clinica che categorizza l’entità del rilevanti: l’età, la durata dei sintomi, l’estensione del rischio di presenza di TEV; b) la determinazione del processo trombotico, un’eventuale terapia anticoagulante livello di D-dimero, che se normale consente di escludere già iniziata al momento dell’osservazione, sono tutti la presenza di un processo trombotico; c) la CUS, specie fattori che possono determinare importanti variazioni. I quella semplificata per l’esclusione della TVP prossimale livelli di D-dimero tendono ad aumentare in modo (viene impiegata anche nell’iter diagnostico della EP) e d) significativo con l’età . Ne consegue che la sensibilità dei indagini per l’EP quali la scintigrafia polmonare o la TC test tende a rimanere invariata, ma la specificità si riduce considerevolmente . È stato dimostrato che i livelli di D-dimero sono anche correlati positivamente con diversa collocazione a seconda della strategia diagnostica l’estensione del processo trombotico . Nonostante alcune seguita; l’individuazione del metodo di dosaggio più segnalazioni circa la possibilità di utilizzare il D-dimero idoneo può variare di conseguenza . Le strategie proposte PDF created with FinePrint pdfFactory trial version Figura 1. Flow-chart schematica che rappresenta la determinazione del D-dimero come Figura 2. Flow-chart schematica che rappresenta il ruolo della determinazione del D- dimero dopo un primo accertamento specifico per TVP risultato negativo Printed with FinePrint 2000 - purchase at http://www.fineprint.com PDF created with FinePrint pdfFactory trial version Figura 3. Flow-chart schematica che rappresenta il ruolo della determinazione del D-dimero integrata con la valutazione della probabilità clinica e con ulteriori accertamentispecifici (se indicati) Printed with FinePrint 2000 - purchase at http://www.fineprint.com PDF created with FinePrint pdfFactory trial version Tabella 3 Valutazione della probabilità clinica pre-test per sospetta trombosi venosa profonda (TVP) degli arti inferiorisecondo quanto proposto e validato da Wells e collaboratori (Se sintomi bilaterali valutare arto più sintomatico) - Neoplasia in atto (terapia in corso, o nei precedenti 6 mesi) - Paralisi, paresi o recente immobilizzazione di un arto inf.
- Recente allettamento > 3 gg o chirurgia maggiore (entro 4 sett.) - Dolorabilità lungo il decorso del sistema venoso profondo - Gonfiore del polpaccio, 3 cm > controlaterale (10 cm sotto la tuberosità tibiale)- Edema improntabile (più accentuato nell’arto sintomatico) - Circolo collaterale superficiale (non vene varicose) - Diagnosi alternativa (verosimile quanto quella di TVP) Classi di probabilità secondo il punteggio totalizzato e stima della rispettiva incidenza di TVP PDF created with FinePrint pdfFactory trial version Va detto però che lo studio ha utilizzato un metodo qualitativo rapido per la determinazione del D-dimero (Instant I.A.), oggi non più disponibile.
Un analogo impiego del D-dimero si è rivelato negativa o scintigrafia polmonare non diagnostica utile anche in caso di sospetta EP dopo che una Determinazione del D-dimero integrata con scintigrafia polmonare perfusionale e ventilatoria si era la valutazione della probabilità clinica e dimostrata non diagnostica . In questo caso il riscontro di conseguenti ulteriori accertamenti (quando D-dimero normale consente di evitare di sottoporre il paziente ad ulteriori accertamenti diagnostici.
a) Iniziale determinazione del D-dimero per escludere il c) Determinazione del D-dimero integrata con la valutazione della probabilità clinica e conseguenti La strategia basata sull’esecuzione iniziale del dosaggio del D-dimero, per poi sottoporre alla CUS (o atest per la diagnosi di EP, se del caso) solo i casi con test positivo ed escludere da ulteriori accertamenti e Sebbene la diagnosi clinica di TVP non sia dall’anticoagulazione quelli con test negativo, è stata affidabile, la valutazione della probabilità clinica riveste recentemente adottata in un ampio studio prospettico di una grande importanza nella procedura diagnostica di gestione di pazienti con sospetta TEV . Questo studio ha TVP. Due studi hanno dimostrato che la probabilità coinvolto oltre 900 pazienti ambulatoriali consecutivi che clinica di TVP può essere valutata con accuratezza, sia si sono presentati al Dipartimento d’Emergenza utilizzando uno score formale (vedi Tabella 3), sia un dell’Ospedale Cantonale di Ginevra per il sospetto di TVP metodo empirico . Sebbene vi siano alcune differenze non e/o EP (vedi Figura 1). Il primo approccio è stato quella trascurabili tra i due metodi [una maggiore percentuale di della determinazione del D-dimero tramite il metodo pazienti è attribuita alla classe di bassa probabilità con lo ELISA rapido (VIDAS, bioMerieux). Un risultato normale score di Wells (59%) rispetto al metodo empirico (27%)], escludeva la presenza di TEV mentre valori alterati la prevalenza di TVP nei pazienti classificati con bassa, comportavano ulteriori accertamenti (CUS o scintigrafia media ed alta probabilità è stata sostanzialmente simile polmonare innanzitutto, fino alla flebografia o angiografia con i due metodi, intorno al 3-10%, 15-30% e > 70% polmonare). Il metodo per il D-dimero impiegato in questo studio ha dimostrato una sensibilità e un VPN del Numerosi studi recenti hanno dimostrato che il 98.2% e 98.4% rispettivamente. Il rischio di complicanze riscontro di D-dimero normale in soggetti ambulatoriali trombotiche a distanza di tre mesi in coloro che erano stati con sintomi di TVP di un arto inferiore e con una bassa esclusi da ulteriori indagini grazie ad un D-dimero probabilità clinica consente di escludere con sicurezza la risultato negativo è stato del 2.6% (95% LC 0.2-4.9).
TVP, senza bisogno di procedere ad ulteriori accertamenti, anche quando sia impiegato un metodo qualitativo rapido b) Determinazione del D-dimero dopo un primo (SimpliRED), eseguito al letto del paziente . Sebbene il accertamento specifico negativo (Figura 2) SimpliRED sia meno sensibile dei test ELISA, viene Il dosaggio del D-dimero nell’ambito di questa considerato adeguato per escludere con sicurezza la TVP strategia diagnostica per il sospetto di TVP ha lo scopo in soggetti che abbiano una bassa prevalenza di TVP sulla principale di selezionare i casi che devono essere base della valutazione della probabilità clinica . ricontrollati con CUS qualche giorno dopo (di solito 3-7 Questa procedura diagnostica è stata validata da giorni) una prima indagine CUS negativa, che esclude una numerosi studi clinici di management. In particolare, nello TVP prossimale, ma non una possibile TVP distale studio di Kearon et al. solo uno dei 177 pazienti (40% del isolata, che può essere la fonte di alterazione dei valori del totale) attribuiti alla classe con bassa probabilità clinica e D-dimero. In questi casi vi è indicazione ad eseguire la D-dimero negativo, ha avuto la dimostrazione di TVP nei seconda CUS che dovrebbe essere in grado di tre mesi successivi. Questo studio ha perciò dimostrato diagnosticare tempestivamente l’estensione prossimale di che il VPN della suddetta procedura diagnostica (esclusione di TVP in soggetti con bassa probabilità Questa strategia è stata validata da numerosi studi clinica e D-dimero negativo) può raggiungere il 99% clinici di management in pazienti con sospetta TVP . La Figura 2 illustra l’algoritmo che impiega il dosaggio del D-dimero in seguito a CUS negativa in pazienti l’accertamento vascolare non invasivo (la CUS) ai soggetti ambulatoriali con sospetta TVP di un arto inferiore . La con D-dimero positivo e/o probabilità clinica intermedia o validità di questa strategia è stata confermata da uno alta, dopo aver escluso i soggetti con bassa probabilità studio clinico che ha indicato una riduzione notevole del clinica e D-dimero negativo, risulta la più valida in termini carico di lavoro e del disagio dei pazienti, garantendo di rapporto tra costo ed efficacia .
contestualmente una ottima efficacia clinica. Infatti, lanecessità della ripetizione della CUS dopo un primo esame negativo si era ridotta dal 75% al 9.3%, mentre le Anche in caso di sospetta EP, la valutazione della complicanze trombotiche a tre mesi erano inferiori all’1%.
probabilità clinica riveste grande importanza; a questo PDF created with FinePrint pdfFactory trial version scopo sono stati proposti e validati due diversi criteri . In D-dimero in regime d'urgenza ha reso superfluo l’uso un recente lavoro , una procedura analoga a quanto contemporaneo degli FDP . È noto che nella CID si esposto in precedenza è stata applicata in oltre 900 riscontrano pressoché regolarmente valori elevati di pazienti esaminati per un sospetto di EP. In oltre 400 di D-dimero associati a prodotti di degradazione del questi pazienti l’EP è stata esclusa sulla base di una bassa fibrinogeno, e la misurazione separata o combinata di tali probabilità clinica e di D-dimero negativo (con prodotti utilizzando metodi recenti raggiunge una SimpliRED), senza bisogno di ulteriori accertamenti.
sensibilità diagnostica per la CID prossima al 100% .
Nell’arco dei tre mesi successivi si è verificato solo un Cionostante, la determinazione del D-dimero in tale caso di TEV nei 759 soggetti nei quali l’EP era stata condizione clinica (dove peraltro il livello di D-dimero è esclusa seguendo il protocollo diagnostico. sempre alterato) non appare tradursi in utili indicazioniindividuali circa il trattamento più opportuno o per un D-dimero e diagnosi di recidiva di trombosi
venosa prossimale
In un paziente che sviluppa sintomi riferibili a D-dimero, gravidanza e altre condizioni
TVP nell’arto controlaterale rispetto a quello di una Come già detto, in gravidanza si registra pregressa TVP, può essere applicata la stessa strategia fisiologicamente un aumento progressivo del D-dimero, in diagnostica raccomandata nei pazienti con storia clinica quanto espressione dello stato di ipercoagulabilità che negativa. In pazienti che hanno invece sintomi nello stesso caratterizza tipicamente tale condizione. È stato segnalato arto di una pregressa TVP, la conferma o l'esclusione di che incrementi eccessivi possono caratterizzare alcune un episodio trombotico è molto più difficile ed ha tuttora patologie gravidiche come i ritardi di accrescimento, gli ampi margini d’incertezza. Il dosaggio del D-dimero aborti intrauterini, le gestosi ipertensive e la preeclampsia appare particolarmente utile in questa condizione clinica . Tuttavia, l’impiego di tali risultati al fine di orientare la al fine di escludere la diagnosi di recidiva in caso di diagnosi o il trattamento di queste complicanze nei singoli risultato normale. Il valore della determinazione del soggetti è tuttora problematico e non codificato.
D-dimero è comunque da considerare in relazione alla Le cose non sono diverse per altre condizioni tempestività del controllo rispetto all’insorgenza dei (chirurgia maggiore, traumatologia, infezioni e sepsi, neoplasie, epatopatie), in cui può coesistere un certo gradodi coagulazione intravascolare con conseguente aumento D-dimero e valutazione del rischio di recidiva
del D-dimero. In tali situazioni la misurazione delD-dimero è priva di valore pratico specifico. di tromboembolia venosa
Uno studio recente ha dimostrato che livelli D-dimero e patologia cardiovascolare
normali di D-dimero misurati dopo la sospensione dellaterapia anticoagulante orale effettuata per una precedente a) D-dimero come marker di malattia aterotrombotica TEV hanno un alto VPN per recidiva di TEV . Più Dalla fine degli anni ’80 si sono resi disponibili numerose recentemente, tale alto VPN per recidiva è stato osservazioni che indicano l’esistenza di una associazione confermato in particolare in pazienti il cui precedente tra livelli di D-dimero e rischio di manifestazioni cliniche evento di TEV era stato di tipo idiopatico ed anche nei di malattie cardiovascolari . Studi retrospettivi hanno soggetti portatori di condizioni trombofiliche congenite .
dimostrato tale associazione in pazienti con sindrome Questi risultati suggeriscono il potenziale contributo della coronarica acuta ed infarto miocardico. Tuttavia è noto misurazione del D-dimero nel determinare l’ottimale che il D-dimero aumenta nelle condizioni associate a durata della terapia anticoagulante orale nel singolo danno vascolare, cosicché è impossibile in questi studi paziente, al fine di prevenire una recidiva trombotica. È distinguere la causa dall’effetto. Negli ultimi anni sono attualmente in corso uno studio prospettico policentrico stati invece pubblicati risultati di studi prospettici che promosso dalla FCSA (Federazione dei Centri di hanno aumentato l’interesse per il D-dimero come Sorveglianza degli Anticoagulati) al fine di verificare Nel Physicians’ Health Study (studio caso-controlloprospettico condotto su un campione molto consistente dimedici americani), soggetti con livelli di D-dimero al limite superiore (>95° percentile) della distribuzione normale avevano un rischio di successivo infartomiocardico, ad un follow-up di 5 anni, doppio (RR 2.02)rispetto a quelli con livelli più bassi, anche se questo D-dimero e CID
effetto non era indipendente dai livelli dei lipidi . Nel Caerphilly Study il D-dimero è risultato un indicatore di fisiopatologici è stato accennato al classico ruolo del rischio indipendente per eventi coronarici ad un follow-up D-dimero nella diagnostica della CID, ove di fatto questo di 61 mesi in una popolazione generale maschile di mezza nuovo test ha sostituito i vecchi metodi per gli FDP, con età del Galles, mostrando una discreta proporzionalità fra alcuni vantaggi pratici, ma in un procedimento diagnostico entità dell’aumento e gravità del rischio (RR 3.5 fra il che non è sostanzialmente diverso rispetto al precedente .
quintile superiore e quello inferiore) . Lo stesso studio ha L’estesa disponibilità in laboratorio dei test per il dimostrato che tale ruolo predittivo si osservava anche in PDF created with FinePrint pdfFactory trial version un sottogruppo di soggetti che avevano già avuto stratificazione e nella gestione clinica dei pazienti con manifestazioni cliniche di coronaropatia . Analogamente in oltre 600 pazienti con arteriopatia perifericacaratterizzata da claudicatio intermittens arruolati b) Possibile utilità clinica del D-dimero nella nell’Edinburgh Artery Study, i livelli di D-dimero sono stratificazione di pazienti con patologia cardiaca risultati predittivi non solo della progressione della Recentemente la misurazione del D-dimero è stata malattia vascolare, ma anche di futuri eventi coronarici proposta come marker diagnostico precoce di ischemia [RR a un anno 4.4 fra il quintile superiore e quello coronarica in pazienti con dolore toracico . In uno studio inferiore e RR a 6 anni 1.50 fra il terzile superiore e prospettico su pazienti consecutivi presentatisi in quello inferiore ] e stroke . Studi trasversali indicano Dipartimento di emergenza con dolore toracico, i livelli di inoltre un’associazione diretta fra D-dimero ed entità di D-dimero superiori a 500 ng/ml avevano valore stenosi delle carotidi e delle arterie periferiche in soggetti diagnostico indipendente per infarto miocardico (OR 6.4, clinicamente sani e di stenosi coronariche in pazienti con con ampi limiti di confidenza). Come sottolineato angina stabile e pregresso infarto miocardico . dall’editoriale che accompagnava il lavoro , si tratta di Recentemente uno studio caso-controllo condotto uno studio con molti limiti, con dati del tutto preliminari nell’ambito del Cardiovascular Health Study su una ottenuti su un piccolo campione, che ben difficilmente popolazione sana di 5201 anziani (età > 65 anni) di ambo i potranno avere una applicabilità clinica. Alcuni studi, sessi ha confermato un ruolo indipendente del D-dimero peraltro con risultati disomogenei, hanno valutato come fattore predittivo di rischio di infarto miocardico e l’utilizzazione del D-dimero ai fini della prognosi a breve di morte coronarica ad un follow-up medio di 29 mesi per termine in pazienti con sindromi coronariche acute .
livelli superiori al valore mediano dei soggetti esaminati.
Tuttavia, la disponibilità di strumenti diagnostici precoci, Una recente metanalisi degli studi precedentemente citati quali la mioglobina, e maggiormente specifici, quali la ha dimostrato un’associazione tra livelli di D-dimero nel determinazione delle proteine del complesso delle terzile superiore della distribuzione e cardiopatia troponine, limita considerevolmente il significato e l'utilità clinica di questo test nella stratificazione di pazienti con Successivamente uno studio italiano ha anche segnalato la sospetta ischemica miocardica acuta.
possibilità che il dosaggio del D-dimero effettuato In pazienti con cardiopatia ischemica e aneurisma precocemente dopo un ictus ischemico possa esser di aiuto ventricolare i livelli di D-dimero sono significativamente nello stabilire la natura dell'evento, in quanto ictus di aumentati rispetto ai pazienti senza aneurisma e tali livelli natura cardioembolica sarebbero associati a valori di possono essere normalizzati dal trattamento con D-dimero più elevati rispetto a quelli di natura anticoagulanti orali . In questi casi il D-dimero potrebbe aterotrombotica o lacunare. Peraltro questa segnalazione essere utile nell' identificare i candidati al trattamento non ha al momento alcuna possibilità di applicazione nella anticoagulante, anche se questa ipotesi non è stato ancora Il ruolo del D-dimero come marker di rischio vascolare Diversi studi sono stati condotti sulle variazioni del non sembra essere semplicemente l’effetto della sua D-dimero nei pazienti con fibrillazione atriale (FA). Nel correlazione con i livelli di fibrinogeno. Si ritiene complesso la FA cronica si accompagna ad uno stato piuttosto che un aumentato turnover della fibrina possa protrombotico testimoniato dall’aumento di fattori quali giocare un ruolo determinante nella progressione della fibrinogeno, marker di generazione (F1+2, TAT) e di malattia arteriosa e/o nell’insorgenza di trombosi attività trombinica (fibrinopeptide A) e D-dimero . La ostruttiva . Ulteriori studi hanno dimostrato l’esistenza di cardioversione a ritmo sinusale può diminuire un comportamento diverso fra sessi, in quanto il valore l’attivazione emostatica con una sostanziale riduzione del prognostico del D-dimero appariva più significativo per D-dimero anche se questo non è stato confermato in un recente studio . Nei pazienti sottoposti a procedura di Aumentati livelli di D-dimero probabilmente riflettono ablazione con radiofrequenza, il D-dimero aumenta una maggiore attivazione della coagulazione. A sostegno transitoriamente forse a causa dell’attivazione di tale interpretazione sono la correlazione positiva con i dell’emostasi indotta dal trauma tissutale . livelli di alcuni marker di attivazione della coagulazione, Nei pazienti con FA, la terapia anticoagulante orale quali il frammento 1+2 della protrombina (F1+2), i mantenuta in range terapeutico (INR 2-3) determina una complessi trombina-antitrombina (TAT), la Thrombus riduzione dei valori di D-dimero nel plasma; regimi Precursor Protein, ed il fibrinopeptide A, nonché il fatto terapeutici inferiori al target ottimale s'associano a che un trattamento con anticoagulanti orali si associa ad variazioni più modeste , così come la terapia con aspirina una riduzione dei livelli di D-dimero in pazienti con esercita un'influenza nulla o modesta (88).
Da notare che i pazienti con FA parossistica presentano In conclusione, il ruolo del D-dimero come indicatore di livelli di D-dimero intermedi fra quelli dei fibrillanti rischio cardiovascolare appare fondato; ciononostante, la cronici e dei pazienti in ritmo sinusale con caratteristiche mancanza di studi clinici rilevanti che abbiano dimostrato cliniche simili . Anche nei pazienti con stenosi mitralica i con certezza l'esistenza un rapporto tra concentrazione livelli di D-dimero sono aumentati, ma tale aumento è plasmatica del D-dimero e riduzione del rischio limita maggiore in quelli fibrillanti . Nei pazienti con protesi tuttora l'utilizzo di questo ausilio diagnostico nella valvolari cardiache meccaniche i livelli di D-dimero, PDF created with FinePrint pdfFactory trial version probabilmente correlati ad insufficiente anticoagulazione, Francalanci I, Comeglio P, Liotta AA, Cellai AP, sono risultati predittivi di eventi tromboembolici .
Fedi S, Parretti E, Mello G, Prisco D, Abbate R.
In conclusione, lo studio del D-dimero ha condotto ad D-dimer concentrations during normal pregnancy, importanti progressi nelle conoscenze fisiopatologiche in as measured by ELISA. Thromb Res 1995; 78: diverse patologie di interesse cardiologico e la misurazione di questo parametro ha un potenziale Roller RE, Lahousen T, Lipp RW, Korninger C, interesse clinico nella selezione di pazienti a maggior Schnedl WJ. Elevated D-dimer results in a rischio trombotico. Sono necessari peraltro altri studi che healthy patient. Blood Coagul Fibrinol 2001; 12: dimostrino il significato di questo parametro nel processo decisionale applicato al singolo paziente. Al momento la Kricka LJ. Interferences in immunoassay--still a misurazione del D-dimero in pazienti cardiologici e/o con malattia aterotrombotica a fini diagnostici (esclusa la Devine DV. Utility of D-dimer measurement in diagnostica della TEV), prognostici o terapeutici appare deep venous thrombosis. Fibrinolysis 1993; 7: priva di fondamento clinico e pertanto non Eisenberg PR. Does a negative D-dimer excludethrombosis? Fibrinolysis 1993; 7: 32-35.
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Source: http://www.cismel.it/new/trombosi/CISMELdimero.pdf