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Diagnostic de l’allergie aux médicaments John Libbey Eurotext, Paris 2005, pp.
Service de Dermatologie, CHU de Dijon Les tests cutanés (prick-tests, intradermoréactions, patch-tests, photopatch-tests)sont de plus en plus utilisés comme outils de diagnostic dans l’exploration des toxi-dermies de mécanisme immuno-allergique. La diversité sémiologique des accidentscutanés médicamenteux, la connaissance souvent imparfaite de leur physiopatholo-gie et le grand nombre de molécules en cause rendent leur standardisation difficile.
Dans certaines circonstances, le bilan allergologique doit être contre-indiqué ousimplement reporté. C’est le cas lorsque les règles de « bonne pratique » des tests nepeuvent être respectées ou quand l’exploration allergologique de la toxidermie s’a-vère inutile ou dangereuse pour le malade.
Les contre-indications à la pratique des tests cutanés [1,2] Le respect des contre-indications des tests cutanés garantit la fiabilité de l’enquêteallergologique. Il permet d’éviter un grand nombre de faux négatifs et faux positifs.
L’objet de ce chapitre n’est pas de détailler la méthodologie des tests cutanés.
Quelques règles méritent toutefois d’être rappelées : – Les patch-tests ne peuvent être effectués en cas d’application préalable d’une cor- ticothérapie locale, d’immunosuppresseurs locaux (tacrolimus…) ou d’une photo-thérapie UVA ou UVB (arrêt > 30 jours). Leur fiabilité est discutable si le maladeest sous corticothérapie générale (> 20 mg prednisone/jour), ciclosporine (arrêt> 48 h) ou autres immunosupresseurs.
– Les prick-tests et IDR sont ininterprétables en cas de dermographisme ou chez les – Aucun test ne doit s’effectuer sur une peau lésée, sauf dans le cas où l’on souhai- te tester le patient sur l’ancien site de la toxidermie afin d’augmenter la sensibili-té des tests (érythèmes pigmentés fixes).
– Les conditions optimales de réalisation des tests médicamenteux sont entre 6 semaines après la fin de l’éruption et avant 6 mois.
– Il est impossible de tester en IDR un médicament n’existant pas sous forme injec- table, stérile et agréée à usage humain (pas de préparation « artisanale »).
– Une lecture codifiée et standardisée des tests est indispensable pour comparer les résultats notamment lors d’études multicentriques (cotation de l’InternationalContact Dermatitis Research Group pour les patch-tests de 0 à +++, mesure de lapapule et de l’érythème pour les prick-tests et les IDR).
Il nous semble également logique de refuser un bilan allergologique dans les cas sui-vants : – lorsque la dermatose initiale n’est pas identifiée, n’a pas été constatée par un médecin et que l’on ne dispose d’aucun renseignement sur la chronologie des pri-ses médicamenteuses ; – lorsque les différentes séquences de lecture des tests, y compris les lectures tardi- – chez des malades non informés du risque de réactions systémiques lors de la réali- sation d’IDR, a fortiori de tests de réintroduction ; – chez les malades refusant d’être hospitalisés alors que l’exploration de la toxider- mie semble présenter un risque vital.
INDICATIONS ET CONTRE-INDICATIONS DES TESTS CUTANÉS DANS LES TOXIDERMIES Certaines éruptions d’origine médicamenteuse ne nécessitent pas d’explorations allergologiques Les intolérances à l’aspirine et aux anti-inflammatoires non stéroïdiens [3-8] L’apparition ou l’aggravation d’une urticaire après prise d’anti-inflammatoires non sté-roïdiens (AINS) (principalement de type anti-cox 1) ou d’aspirine sont fréquentes.
Ces accidents surviennent après la prise de différentes classes d’AINS ce qui plaide enfaveur d’un mécanisme pharmacologique et non immuno-allergique. Le blocage de lavoie COX par les AINS provoque une dérivation vers la voie de la lipoxygénase et laproduction de leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) à l’origine des manifestations cuta-nées et/ou respiratoires. Plusieurs études démontrent la bonne tolérance des anti-inflammatoires de type anti-cox 2 sélectifs chez les malades ayant présenté urticaireet/ou angiœdèmes sous AINS [4-7]. La récidive des symptômes est observée dansenviron 10 % des cas après réintroduction du nimésulide ou du méloxicam, beaucoupplus rarement s’il s’agit du rofécoxib ou du célécoxib (0 % à 2 %) [5-7]. Ces molécu-les représentent donc des alternatives thérapeutiques intéressantes, actuellementlimitées par l’arrêt récent de commercialisation du rofecoxib (Vioxx®). Les tests cuta-nés sont inutiles dans l’exploration de ces accidents médicamenteux.
Les angiœdèmes (urticaires profondes) sous inhibiteurs de l’enzymes de conversion et sous antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (sartans) Les angiœdèmes touchent environ 0,1% à 0,5% des malades sous enzymes deconversion (IEC). Ils apparaissent surtout dans la région céphalique et s’associentparfois à des asthmes ou des détresses respiratoires graves. Le diagnostic peut êtretardif dans les formes mineures souvent trompeuses ou lorsque le médicament a étéintroduit plusieurs années avant le début des signes cliniques. La fréquence et lasévérité des angiœdèmes sous IEC sont indépendantes de l’indication, du sexe, del’âge ou de la posologie. Ils sont plus fréquents chez les sujets noirs. Leur mécanis-me est pharmacologique et non immuno-allergique, faisant intervenir une baisse dela dégradation de la bradykinine, normalement assurée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine, donc une augmentation de son taux sérique. Certains sujets géné-tiquement prédisposés ont une sensibilité accrue des récepteurs à la bradykinine.
Par ailleurs, une voie mineure de catabolisme de la bradykinine est assurée uneenzyme : la carboxypeptidase N responsable de la formation des Arg-bradykininesaux effets biologiques comparables à la bradykinine. Près de la moitié des maladesprésentant des angiœdèmes sous IEC ont un déficit enzymatique du catabolisme desArg-bradykinines [9].
Des manifestations d’angiœdèmes identiques, mais moins fréquentes, sont décritesavec les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (ARA II ou sartans)[10,11]. Leur mécanisme n’est pas encore élucidé puisqu’ils n’entraîneraient pasd’accumulation des bradykinines. Il était jusqu’à présent déconseillé de substituerles IEC par les ARA II en cas d’angiœdèmes, la récidive étant observée dans prèsd’un tiers des cas. Récemment, certaines études ont montré que la persistance dessymptômes après remplacement des IEC par les ARA II était très rare et que la réin-troduction des sartans pouvait être proposée sous surveillance [14,15].
Quelles soient induites par les IEC, les ARA II, ou d’autres médicaments à viséecardio-vasculaire (fibrinolytiques), ces urticaires profondes ne peuvent être explo-rées par des tests cutanés.
Les urticaires induites par le bupropion (Zyban®) [16-19] Antidépresseur analogue d’amphétamine le bupropion est utilisé dans le sevragetabagique. Ce médicament est inducteur de maladies sériques avec fièvre, arthral-gies, myalgies et exanthème maculo-papuleux [19]. Urticaires et d’angiœdèmes ontété plus récemment décrits [16-18]. Ces manifestations paraissent liées à la libéra-tion d’histamine et de neuromédiateurs et non à un mécanisme IgE dépendant. Feyset coll. ont récemment montré que les tests cutanés retardés et immédiats étaientinopérants dans l’exploration de ces accidents médicamenteux [16].
Autres éruptions d’origine médicamenteuse Les tests cutanés n’ont également aucune place dans la prise en charge des dermato-ses non immuno-allergiques ou des dermatoses auto-immunes induites par les médi-caments (lupus, dermatoses bulleuses auto-immunes…). Leur intérêt dans l’explora-tion des vascularités semble très restreint. Ils sont inutiles dans le bilan d’un pruritgénéralisé sans lésion dermatologique suspecté d’origine médicamenteuse [19].
INDICATIONS ET CONTRE-INDICATIONS DES TESTS CUTANÉS DANS LES TOXIDERMIES Les tests cutanés médicamenteux prédictifssont inutiles, voire dangereux [20] Les tests cutanés ne doivent pas être proposés si le médicament n’a jamais été prispar le malade. Ces tests prédictifs exposent au risque d’induction d’une sensibilisa-tion active. Ils sont inutiles si le patient n’a jamais été en contact avec la moléculeen cause. Leur négativité peut faussement rassurer le prescripteur. Ils ne sont pas jus-tifiés par l’existence d’un terrain atopique qui n’est pas un facteur de risque d’aller-gie médicamenteuse. Les tests prédictifs aux produits de contraste iodés ou gadoli-nés n’ont aucun intérêt pour dépister les allergies immédiates chez des sujets n’ayantjamais fait d’accident lors d’examens avec injection, les patients signalant des anté-cédents de dermite de contact à la polyvinylpyrrolidone ou réputés allergiques auxpoissons ou crustacés. En revanche, l’exploration allergologique doit être systéma-tique chez les sujets ayant présenté des accidents lors d’examens avec injection dePCI (étude CIRTACI proposée par la Société française de Radiologie).
Des tests médicamenteux précédant l’introduction d’un médicament peuvent s’en-visager si la molécule introduite est susceptible de donner des réactions croiséesavec un médicament auquel est déjà sensibilisé le malade. C’est par exemple le casdes anaphylaxies aux curarisants. Tout accident survenant au cours d’une anesthé-sie générale (AG) doit bénéficier d’un bilan allergologique comportant des IDR àtous les curarisants. Des allergies croisées entre ces molécules sont notées dans envi-ron 70 % des cas. Le choix du curarisant lors d’une AG ultérieure sera fait en fonc-tion des résultats des IDR.
Chaque indication de tests cutanés médicamenteux doit être discutée [21-23] Certains tests comme les IDR ou les tests de provocation sont potentiellement dan-gereux et réalisables en milieu hospitalier seulement. Ils doivent donc être proposésaprès une enquête minutieuse et après avoir répondu aux interrogations suivantes :– le médicament est-il réellement indispensable ?– le médicament peut-il facilement être remplacé ?– l’éviction simple ne serait-elle pas suffisante ? Les tests cutanés doivent être interrompus dès qu’apparaît une réaction positive cequi diminue le risque de réactivation de l’éruption initiale (il est par exempledéconseillé de confirmer en IDR un résultat de prick-test positif).
Certaines toxidermies graves doivent être explorées avec prudence. Les prick-testsau cours des réactions anaphylactiques sévères sont débutés avec des médicamentstrès dilués (10-3). Pour A. Barbaud et coll., les IDR ne doivent pas être proposéedans l’exploration des syndromes de Stevens Johnson ou de Lyell et des vascularitéss’accompagnant d’une leucocytoclasie histologique.
Certains médicaments sont à l’origine de faux positifs en tests épicutanés ou en IDRliés à leurs propriétés irritantes (pH) ou directement histaminolibératrices. C’est lecas par exemple de certains curarisants lorsqu’ils sont testés à des concentrationssupérieures à 10-2 en IDR (Tracrium®, Mivacron®), à la spiramycine ou à l’odensé-tron injectable. En patch-tests, les médicaments contenant lauryl sulfate de sodium,le misoprostol, la colchicine donnent également des faux positifs. La publication derecommandations cliniques pour la pratique des tests cutanés médicamenteuxbasées sur des groupes de témoins négatifs permet d’éviter ces faux positifs.
Quelles sont les indications des tests dans lestoxidermies ? Il serait assez tentant de proposer des tests cutanés dans l’exploration de toute toxi-dermie en excluant les situations que nous venons d’évoquer. La sensibilité de l’ex-ploration varie en fonction de la sémiologie de l’accident médicamenteux et dumédicament exploré. Il est inutile de rappeler l’importance des prick-tests et IDRdans les accidents d’hypersensibilité immédiate, notamment aux bêtalactamines.
Les patch-tests sont particulièrement intéressants dans l’exploration de certainestoxidermies comme les exanthèmes maculo-papuleux (EMP), les eczémas générali-sés par réactivation systémique, les érythrodermies, la PEAG, le DRESS, l’érythè-me pigmenté fixe (surtout si les tests sont faits sur le site de la toxidermie), lesphotosensibilités en effectuant des photopatch-tests. Au cours des syndromes deLyell et de Stevens Johnson, des vascularités, des urticaires, les tests épicutanés sem-blent moins rentables.
Certains médicaments sont « bons répondeurs » lors des tests cutanés. C’est le casdes bêtalactamines et céphalosporines, de la pristinamycine, de la carbamazépine,du tétrazépam, de la pseudo-éphédrine, des héparines fractionnées ou non fraction- INDICATIONS ET CONTRE-INDICATIONS DES TESTS CUTANÉS DANS LES TOXIDERMIES née, des corticoïdes ou du diltiazem. Dans ces situations, la réalisation des tests per-met d’étayer l’imputabilité d’une molécule 1. Collet E, Didier AF. Ce qu’il ne faut pas faire en dermato-allergologie. Cours du GERDA.
Paris : John Libbey Eurotext, 2003.
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Source: http://allergo.lyon.inserm.fr/SAM/bibliographie/15_Collet.pdf